Wie haben sich die Behandlungsmuster beim metastasierten Urothelkarzinom verändert?

Immunonkologische Behandlungsoptionen kommen bereits seit mehreren Jahren in der medikamentösen Therapie von Tumorerkrankungen zur Anwendung – so auch in der Urologie. Beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinom (mUC) haben sich die Behandlungsmöglichkeiten durch die Einführung von Checkpoint-Inhibitoren (CPI) deutlich verändert. Effektiv und sinnvoll ist der Einsatz von CPI bei Patient*innen mit mUC in der Erstlinie, wenn diese keine platinhaltige Chemotherapie erhalten können und PD-L1 (Programmed Death–Ligand 1)-positiv sind. Möglich ist eine Behandlung mit CPI in der Indikation mUC auch in der Zweitlinie nach einer platinhaltigen Erstlinien-Chemotherapie. Als Therapiestandard etabliert ist zudem seit ihrer Zulassung im Januar 2021 die Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Avelumab bei Patient*innen mit mUC, deren Erkrankung nach dem Ende einer platinhaltigen Induktions-Chemotherapie nicht fortgeschritten ist. Das Urothelkarzinom kann sich grundsätzlich in allen ableitenden Harnwegen manifestieren, allerdings findet sich der Tumor in über 90% der Fälle in der Harnblase [1]. Mit jährlich etwa 550.000 Neuerkrankungen gehört das Harnblasenkarzinom zu den weltweit am häufigsten diagnostizierten bösartigen Erkrankungen, und es ist nach dem Prostatakarzinom der zweithäufigste Urogenitaltumor [2, 3]. Dr. Susan Foller Leitende Oberärztin an der Klinik und Poliklinik für Urologie, Universitätsklinikum Jena M. Szabo × Das Urothelkarzinom ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters. Insofern weisen viele Betroffene Komorbiditäten auf, die eine Cisplatin-haltige Therapie ausschließen. Cisplatin-ungeeignet sind etwa 50% der Patient*innen mit mUC, vollständig Platin-ungeeignet ein paar weniger. Bei der Beurteilung sollte man die Kriterien der Platinfähigkeit objektiv prüfen. In die Therapieentscheidung sollte zudem die Frage nach der Höhe des Therapiedrucks einfließen.” PD Dr. Philipp Ivanyi Leitender Oberarzt Onkologie, Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation, Comprehensive Cancer Center Hannover, Medizinische Hochschule Hannover medJunge × Bei uns erhalten alle Patient*innen mit mUC eine Systemtherapie in der Erstlinie, etwa 50–55% mit Cisplatin/Gemcitabin, 20–30% mit Carboplatin/Gemcitabin und die übrigen mit einem CPI. Die Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Avelumab ist der evidenzbasierte Standard-of-Care, die Langzeitdaten der JAVELIN-Bladder-100-Studie sind robust. Die Erhaltungstherapie dürfte häufiger nach der wirksameren Cisplatin-haltigen Erstlinientherapie möglich werden.” mUC-Behandlungsstandard: Platinhaltige Chemotherapie Die Therapie des Urothelkarzinoms erfolgt multidisziplinär und orientiert sich am Tumorstadium, Differenzierungsgrad, Progressionsrisiko und Therapieziel sowie an den Prognosefaktoren und Patient*innencharakteristika [1, 4]. Oberflächlich wachsende Tumoren können transurethral reseziert werden (TUR), wobei zum Teil eine Nachresektion erforderlich ist, um das Tumorgewebe vollständig abzutragen [4]. Je nach Tumorklassifikation und Risikoeinstufung für ein aggressives Wachstum (low, intermediate, high) werden zur Rezidivprophylaxe zusätzlich Instillationen mit Bacillus Calmette-Guérin (BCG) oder Chemotherapeutika empfohlen [4]. Bei hohem Risiko ist gegebenenfalls eine Zystektomie sinnvoll [4]. Bei muskelinvasiv wachsenden Tumoren (≥T2) soll den Patient*innen standardmäßig eine radikale Zystektomie angeboten werden. Eine perioperative Strahlentherapie kann in Einzelfällen angeboten werden, eine neoadjuvante Therapie sollte angeboten werden und eine adjuvante Therapie kann angeboten werden [4]. Im lokal begrenzten Stadium kann die trimodale Therapie eine Option sein, im metastasierten Stadium wird in der Regel von einer Zystektomie abgesehen [2, 4]. Beim Nachweis einer Fernmetastasierung ist der Therapieanspruch palliativ. Standardbehandlung für Patient*innen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (mUC), deren Allgemeinzustand und Komorbiditäten es zulassen, ist eine platinhaltige Chemotherapie [4]. Palliative Systemtherapie beim mUC Cisplatin-fähige Patient*innen (Kriterien siehe Tab.1 [5, 6]) mit mUC sollen eine Cisplatin-haltige Kombinations-Chemotherapie erhalten (Abb. 1) [4, 6]. Für die Wahl von Cisplatin/Gemcitabin anstelle von MVAC (Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin, Cisplatin) spricht die deutlich geringere Toxizität bzw. bessere Verträglichkeit der Kombination bei ähnlicher Wirksamkeit [4 7, 8]. Bei für Cisplatin ungeeigneten Patient*innen kann Carboplatin, wenngleich a.e. nicht equieffektiv, verwendet werden [4]. Dies belegt eine Metaanalyse zur Erstlinientherapie beim mUC mit Cisplatin- und Carboplatin-haltigen Therapieschemata, in der unter den Cisplatin-haltigen Therapien höhere Komplettremissions- (13–25% versus 0–11%) und Gesamtansprechraten (36–71% versus 28–56%) beobachtet wurden [4, 9]. Tabelle 1 Definition der Platinfähigkeit für die Erstlinientherapie bei Patient*innen mit mUC Springer Medizin Verlag GmbH × Abb. 1 Therapiealgorithmus für das metastasierte Urothelkarzinom (modifiziert nach [6]) Springer Medizin Verlag GmbH × Allerdings erfüllen zwischen 30% und 50% der Patient*innen mit mUC die Galsky-Kriterien einer Cisplatinfähigkeit insbesondere aufgrund von Komorbiditäten nicht [4]. Patient*innen, die nicht für eine cisplatinbasierte Chemotherapie geeignet sind (Tab.1) und einen guten ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance-Status haben, können mit Gemcitabin/Carboplatin behandelt werden [4]. Auch in diesem Fall ist die Wirksamkeit für Carboplatin/Gemcitabin ähnlich wie für die Kombinationschemotherapie Carboplatin/Vinblastin/Methotrexat, die Verträglichkeit aber besser [10]. Bamias et al. und Geynisman et al. konnten in einer retrospektiven Studie bzw. anhand von Real-World-Daten zeigen, dass Patient*innen mit mUC, die für eine Therapie mit einer platinhaltigen Chemotherapie geeignet waren und diese auch erhielten, länger lebten als diejenigen, die eine solche Therapie nicht bekamen [11, 12]. Zugleich haben die Untersuchungen belegt, dass im klinischen Alltag bei weitem nicht alle für eine platinhaltige Therapie geeigneten Patient*innen diese leitliniengerechte Behandlung auch bekommen [11, 12]. CPI: In der Erstlinie nur für ausgewählte Patient*innen Für Patient*innen mit mUC, bei denen eine platinhaltige Therapie nicht möglich ist, ergänzen Checkpoint-Inhibitoren (CPI) bereits seit einiger Zeit das therapeutische Armamentarium (Abb. 1) [4, 6]. Allerdings ist die Zulassung von Pembrolizumab und Atezolizu-mab in der Erstlinientherapie des mUC auf Cisplatin-ungeeignete Patient*innen mit hoher PD-L1 (Programmed Death–Ligand 1)-Expression beschränkt: Pembrolizumab kann ab einem kombinierten positiven Score (Combined Positivity Score=CPS) ≥10 eingesetzt werden, eine Erstlinientherapie mit Atezolizumab ist ab einer PD-L1-Epression auf tumorinfiltrierenden Immunzellen (IC) ≥5% möglich [13, 14]. So konnte sowohl für den PD-1 (Anti-Programmed Cell Death-1)-Inhibitor Pembrolizumab in der Phase-II-Multizenterstudie KEYNOTE-052 [15] als auch für den PD-L1-Inhibitor Atezolizumab in der Phase-II-Multizenterstudie IMvigor-210 [16] nachgewiesen werden, dass die CPI bei Patient*innen mit mUC, die nicht für eine Therapie mit Cisplatin geeignet sind, unabhängig vom Grad der PD-L1-Expression in der Erstlinientherapie effektiv sind und einen Überlebensvorteil bieten. Simultane Gabe von CPI und Chemotherapie nicht erfolgreich Bei platinfähigen Patient*innen mit mUC wurde durch die Zugabe von Pembrolizumab bzw. Atezolizumab zu einer platinbasierten Chemotherapie in der Erstlinie in den multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studien KEYNOTE-361 [17] und IMvigor-130 [18] jedoch kein signifikanter Unterschied im medianen Gesamtüberleben (OS) erreicht. Gleiches gilt für den PD-L1-Antikörper Durvalumab, für den sich in der Phase-III-Studie DANUBE kein Vorteil im medianen OS im Vergleich zu einer Kombinations-Chemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin ergab [19]. Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Avelumab Als erfolgreich erwies sich dagegen die Erstlinien-Erhaltungstherapie mit dem CPI Avelumab: In der randomisierten, offenen Phase-III-Multizenterstudie JAVELIN Bladder 100 konnte gezeigt werden, dass sich das unter einer platin-basierten Chemotherapie erzielte Behandlungsergebnis deutlich weiter verbessern lässt, wenn bei Patient*innen ohne Krankheitsprogress nach Ende der Induktions-Chemotherapie eine Erhaltungstherapie mit Avelumab (10mg/kg Körpergewicht intravenös alle 2 Wochen) angeschlossen wird [20, 21]. Schon in der ersten Analyse der Studiendaten wurde unter der Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Avelumab in Kombination mit einer bestmöglichen supportiven Therapie (BSC) ein medianes OS von 21,4 Monaten im Vergleich zu 14,3 Monaten unter BSC allein beobachtet [20]. Inzwischen liegen aktualisierte Daten der JAVELIN-Bladder-100-Studie aus einer explorativen Analyse mit einer Nachbeobachtungszeit von ≥2 Jahren vor. Nach einem medianen Follow-up von 38 Monaten war das mediane OS in der Gesamtpopulation der Patient*innen, die eine Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Avelumab plus BSC erhalten hatten, gegenüber dem Kontrollarm um mehr als acht Monate verlängert (23,8 versus 15,0 Monate; Hazard Ratio [HR] 0,76; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,631–0,915; p=0,0036; Abb. 2). Unter der Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Avelumab ebenfalls signifikant verlängert war das mediane progressionsfreie Überleben (5,5 versus 2,1 Monate; HR 0,54; 95%-KI 0,457–0,645; p<0,0001) [22]. Abb. 2 JAVELIN-Bladder-100-Studie, primärer Endpunkt: Gesamtüberleben (OS) in Abhängigkeit von der Therapie im Langzeit-Follow-up (modifiziert nach [22]) Springer Medizin Verlag GmbH × Therapiekonzepte im Wandel Von Interesse ist nun die Frage, ob und – wenn ja – wie sich die Behandlungsmuster und -routinen durch die Einführung der CPI in die Therapie des mUC verändert haben. Für den Zeitraum zwischen den Jahren 2000 und 2013, also vor der Einführung der CPI, konnte die retrospektive, multinationale RISC-Studie zeigen, dass drei Viertel (74%) der Patient*innen mit mUC eine Erstlinien-Chemotherapie erhielten, etwa ein Viertel demnach nicht [11]. Durch die Therapie erfuhren die Patient*innen einen eindeutigen OS-Vorteil (Hazard Ratio [HR] 1,91; 95%-Konfidenzintervall [KI] 1,67–2,20). Dieser Vorteil war unabhängig von den Patient*innencharakteristika bei Behandlungsbeginn, aber abhängig von der Cisplatinfähigkeit: Cisplatin-fähige Patient*innen, die eine entsprechende Chemotherapie erhielten, lebten länger als solche, die zwar Cisplatinfähig waren, aber nicht behandelt wurden (HR 1,74; 95%-KI 1,36–2,21). Insgesamt erhielten 26% der Patient*innen, die Cisplatin-fähig waren, keine Therapie [11]. Vergleichbare Ergebnisse lieferte die Analyse von über 8.000 US-amerikanischen Patient*innen mit mUC, die anhand von Daten der Flatiron Health Datenbank aus den Jahren zwischen 2011 und 2020 in den USA vorgenommen wurde: Etwa ein Drittel (30%) der Patient*innen bekam keine Systemtherapie [12]. Mehr Therapieoptionen Morgans et al. haben weitere Real-World-Daten aus den USA publiziert: Dort wurden vor der Zulassung der CPI für die Erstlinientherapie weniger als die Hälfte (ca. 40%) der Patient*innen mit mUC einer Erstlinientherapie zugeführt, und von diesen erhielten wiederum nur etwa 15–20% im Anschluss auch noch eine Zweitlinientherapie [23]. Die Autoren analysierten daher Daten der Flat-iron Health Datenbank für den Zeitraum von 2016 bis 2020, und somit für eine Zeitspanne, in der CPI gegen Ende bereits zugelassen waren. Hier ergab sich ein ähnliches Bild, wie in der RISC-Studie: Etwa drei Viertel (76,8%) der Patient*innen mit mUC erhielten eine Erstlinien-Systemtherapie, 23,2% dagegen nicht [23]. Zusammenfassend lässt sich an diesem Punkt festhalten, dass in der Ära vor Einführung der CPI zwischen etwa einem Viertel und einem Drittel der potenziell therapiefähigen US-amerikanischen Patient*innen mit mUC keine Erstlinien-Systemtherapie bekamen. Mit der Einführung der CPI als zusätzliche Behandlungsoption für die Erstlinie stieg der Anteil an Patient*innen, die eine Systemtherapie angeboten bekamen, seit 2016 an [23, 24]. Dass ein erheblicher Teil der Patient*innen mit mUC keine Erstlinien-Systemtherapie angeboten bekommt, wird damit begründet, dass die Betroffenen entsprechend der Galsky-Kriterien [5, 6] Cisplatin-ungeeignet sind, also z.B. einen zu schlechten Performance-Status oder eine zu schlechte Nierenfunktion aufweisen [11, 24]. Bamias et al. und Morgans et al. geben den Anteil der Patient*innen, die entsprechend der Galsky-Kriterien Cisplatin-ungeeignet sind, mit 50% an [11, 23]. Cisplatin versus Carboplatin Eine Behandlungsalternative für Patient*innen mit mUC, die nicht für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie geeignet sind und einen guten ECOG-Performance-Status haben (0–1), existiert mit Carboplatin. Das Toxizitätsprofil von Carboplatin-Kombinationen ist günstiger als das von Cisplatin-Kombinationen [4]. Allerdings gelten Carboplatin-Kombinationen im Vergleich zu Cisplatin-Kombinationen als weniger wirksam, weshalb sich Carboplatin-Kombinationstherapien für Patient*innen, die eine Cisplatin-haltige Therapie erhalten können, nicht anbieten [4]. Für eine Cisplatin-basierte Therapie wurde gegenüber einer Carboplatin-basierten Erstlinientherapie in einer neueren, retrospektiven Beobachtungsstudie ein numerisch, nicht aber statistisch signifikant längeres medianes OS beschrieben (18,0 versus 16,2 Monate; p=0,06; Abb. 3a) [25]. Allerdings war die Zeit bis zum Beginn der Zweitlinien-Immuntherapie bei Patient*innen, die in der Erstlinie mit Cisplatin behandelt worden waren, signifikant länger als bei Patient*innen, die ein Carboplatin-haltiges Schema bekommen hatten (6,5 Monate unter Cisplatin/Gemcitabin versus 5,5 Monate unter Carboplatin/Gemcitabin; p=0,008). Im medianen OS unter der Zweitlinientherapie gab es dann wiederum keinen signifikanten Unterschied (8,2 versus 8,0 Monaten; p=0,03575; Abb. 3b) [25]. Abb. 3 Retrospektive Beobachtungsstudie zum Einfluss des Erstlinien-Chemotherapie-Regimes auf das Gesamtüberleben (OS) vom Beginn der a) Erstlinien- und b) der Zweitlinien-Immuntherapie (modifiziert nach [25]) Springer Medizin Verlag GmbH × Diese Beobachtungen können dazu beitragen, das Ausmaß des Nutzens von Cisplatin gegenüber Carboplatin im Zeitalter der Immuntherapie zu quantifizieren und besser zu verstehen. Sie können zudem die Entscheidung für den Einsatz einer vermeintlich schlechter wirksamen Carboplatin-Erstlinientherapie erleichtern und als Argumentationshilfe bei der Beratung der Patient*innen dienen [25]. Veränderung der Therapieroutinen Real-World-Daten aus den USA zufolge stieg mit der Zulassung der ersten CPI (Atezolizumab und Pembrolizumab) im Vergleich zu früheren Beobachtungen insgesamt der Anteil an Patient*innen mit mUC an, die eine Erstlinientherapie erhielten. Die Zunahme der Zahl an Erstlinientherapien kann damit an den Zulassungen der neuen Behandlungsoptionen liegen. Allerdings: Obwohl der Anteil der Cisplatin- ungeeigneten Patient*innen gegenüber den Cisplatin-geeigneten Patient*innen in der Gruppe derer, die eine CPI-Therapie erhielten höher war, kamen CPI auch bei Cisplatin-geeigneten Patient*innen mit mUC zum Einsatz [23]. Mögliche Gründe hierfür sehen Morgans et al. in Patient*innenwünschen bzw. -präferenzen, einer falschen Einschätzung der Cisplatin-Eignung [11, 12] oder einer Veränderung in der Bewertung der Cisplatin-Eignung zwischen dem Zeitpunkt der ursprünglichen Beurteilung und dem Behandlungsbeginn [23]. Inzwischen scheint diese Tendenz wieder rückläufig zu sein [24, 26]. Dies auch deshalb, weil sich die platinhaltige Erstlinientherapie, gefolgt von der Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Avelumab bei dafür geeigneten Patient*innen durchgesetzt hat [24]. Ein weiterer Grund für die Rückbesinnung auf platinhaltige Systemtherapien in der Erstlinie dürfte in den negativen Phase-III-Studiendaten zu Pembrolizu-mab aus der KEYNOTE-361-Studie [17] und in dem bislang fehlenden Update der OS-Daten aus der IMvigor-130-Studie [18] zu suchen sein – und natürlich auch in den eindeutigen Leitlinienvorgaben [2, 4]. Fazit Die Platin-basierte Chemotherapie bleibt beim mUC Erstlinienstandard für Patient*innen, deren Allgemeinzustand und Komorbiditäten dies zulassen. Patient*innen, die nicht für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie in der Erstlinie geeignet sind und einen guten ECOG-Performance-Status aufweisen, sollen (gemäß Leitlinien) eine Carboplatin-basierte Chemotherapie erhalten. Unabhängig davon, ob Cis- oder Carboplatin in der Erstlinie eingesetzt wurde, ist das mediane OS unter einer nachfolgenden Zweitlinientherapie vergleichbar lang. Diese Beobachtung kann die Entscheidung für die Wahl von Carboplatin bei Cisplatin-ungeeigneten Patient*innen erleichtern. Bei nicht platinfähigen und PD-L1-positiven Patient*innen ist eine Behandlung mit CPI in der Erstlinie wirksam und sinnvoll. CPI können in der Zweitlinie nach einer platinhaltigen Erstlinien-Chemotherapie eingesetzt werden. Aktueller Therapiestandard bei Patient*innen mit mUC und nicht fortgeschrittener Erkrankung nach dem Ende einer platinhaltigen Induktions-Chemotherapie ist die Erstlinien-Erhaltungstherapie mit dem CPI Avelumab. Die in den Leitlinien genannten Platinfähigkeitskriterien werden im Praxisalltag nicht immer berücksichtigt oder auch fehlinterpretiert. Literatur www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/blasenkarzinom-urothelkarzinom/@@guideline/html/index.html. Letzter Aufruf: 15. April 2022 https://d56bochluxqnz.cloudfront.net/documents/full-guideline/EAU-Guidelines-on-Muscle-Invasive-And-Metastatic-Bladder-Cancer-2022.pdf. Letzter Aufruf: 16. Mai 2022 www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/kid_2021/krebs_in_deutschland_2021.pdf?__blob=publicationFile. Letzter Aufruf: 15. April 2022 www.leitlinienprogramm-onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Blasenkarzinom/Version_2.0/LL_Harnblasenkarzinom_Langversion_2.0.pdf. Letzter Aufruf: 15. April 2022 Galsky MD et al., Lancet Oncol 2011, 12: 211–214 Cathomas R et al., Eur Urol 2022, 81: 95–103 von der Maase H et al., J Clin Oncol 2000, 18: 3068–3077 von der Maase H et al., J Clin Oncol 2005, 23: 4602–4608 Galsky MD et al., Ann Oncol 2012, 23: 406–410 De Santis M et al., J Clin Oncol 2012, 30: 191–199 Bamias A et al., Ann Oncol 2018, 29: 361–369 Geynisman DM et al., J Clin Oncol 2021, 39 (Supp 15): Abstract 4538 Fachinformation Keytruda® Stand: Januar 2022 Fachinformation Tecentriq® Stand: Februar 2022 Vuky J et al., J Clin Oncol 2020, 38: 2658–2666 Balar AV et al., Lancet 2017, 389: 67–76 Powles T et al., Lancet Oncol 2021, 22: 931–945 Galsky MD et al., Lancet 2020, 395: 1547–1557 Powles T et al., Lancet Oncol 2020, 21: 1574–1588 Powles T et al., N Engl J Med 2020, 383: 1218–1230 Fachinformation Bavencio® Stand: Februar 2022 Powles T et al., J Clin Oncol 2022, 40 (Suppl 6): Abstract 487 Morgans AK et al., Ann Oncol 2021, 32 (Suppl 5): Abstract 704P Gupta S et al., J Clin Oncol 2022, 40 (Suppl 6): Abstract 456 Miron B et al., J Clin Oncol 2021, 39 (Suppl 15): Abstract 4535 Milloy N et al., J Clin Oncol 2022, 40 (Suppl 6): Abstract 457 Impressum „Immunonkologische Therapien in der Urologie. Wie haben sich die Behandlungsmuster beim metastasierten Urothelkarzinom verändert?“ Literaturarbeit und Interviews Bericht: Dr. Silke Wedekind, Frankfurt a. M. Artikel gedruckt in: Die Urologie, Heft 6, Juni 2022 Mit freundlicher Unterstützung der Merck-Pfizer-Allianz Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Teresa Windelen Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF-Download: Immunonkologische Therapien in der Urologie - Wie haben sich die Behandlungsmuster beim metastasierten Urothelkarzinom verändert?

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