Langzeiterfahrung mit Avelumab als Erstlinien-Erhaltungstherapie

Für Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom (UC), deren Allgemeinzustand und Komorbiditäten es zulassen, besteht der systemische Erstlinientherapiestandard in einer platinhaltigen Chemotherapie. Zudem wird in den aktuellen Leitlinien für Patientinnen und Patienten, die unter platinhaltiger Erstlinienchemotherapie eine mindestens stabile Erkrankung erreichen, standardmäßig eine Erstlinien-Erhaltung mit dem PD-L1-Inhibitor Avelumab empfohlen. Aktuelle Langzeit-Follow-up-Daten der JAVELIN-Bladder-100-Studie haben den Vorteil der Erstlinien-Erhaltungstherapie inzwischen auch für eine mediane Nachbeobachtungszeit von mindestens 38 Monaten bestätigt. Aufgrund der raschen Krankheitsprogression bleibt das Therapiefenster allerdings begrenzt: Trotz Platin-Eignung erhält im klinischen Alltag nur ein Teil der Patientinnen und Patienten eine Erstlinienchemotherapie. Weltweit steht das Harnblasenkarzinom in der Rangfolge der häufigsten Krebsdiagnosen an zehnter Stelle [1]. In Deutschland erkranken jährlich etwa 31.000 Menschen neu an einem Harnblasenkarzinom, das im Bereich der Urologie den zweithäufigsten Tumor darstellt [2, 3]. Mit einem mittleren Erkrankungsalter von 73 bzw. 77 Jahren betrifft der Tumor vor allem Ältere [3]. Histologisch handelt es sich bei der überwiegenden Mehrheit (>90%) der Tumoren um Urothelkarzinome (UC). Zwischen 2017 und 2018 erhielten Frauen die Erstdiagnose zu 13% im UICC (Union for International Cancer Control)-Stadium IV, Männer zu 9% – wobei Dreiviertel der Neuerkrankungen bei Männern auftraten [2]. Das relative 5-Jahres-Überleben sinkt in Abhängigkeit vom UICC-Stadium bei Diagnose und betrug zwischen 2016 und 2018 im Stadium IV nur noch 17% für Frauen bzw. 19% für Männer [2]. Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Avelumab Das UC zeichnet sich in Bezug auf sein Rezidiv- und Progressionsverhalten durch eine hohe Aggressivität aus: Beim unbehandelten metastasierten UC beträgt die mediane Gesamtüberlebenszeit weniger als 6 Monate [3]. Der Tumor ist allerdings chemotherapiesensitiv: Durch eine cisplatinhaltige Kombinationschemotherapie lässt sich das mediane Gesamtüberleben (OS) bei vorhandener Cisplatin-Eignung auf bis zu 14 Monate verlängern [1, 4], bei fehlender Cisplatin-Eignung durch eine carboplatinhaltige Polychemotherapie noch auf 9,3 Monate [5]. Daher wird die platinbasierte Kombinationschemotherapie im palliativen Setting des fortgeschrittenen oder metastasierten UC nach wie vor als Erstlinienstandard empfohlen [1, 3]. Eine wichtige Neuerung der vergangenen Jahre im Erstlinienstandard stellt die anschließende immunonkologische Erhaltungstherapie dar: Basierend auf den Ergebnissen der JAVELIN-Bladder-100-Studie wurde Avelumab (Bavencio®) im Januar 2021 für die Erstlinien-Erhaltungstherapie von Patientinnen und Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC zugelassen, die nach einer platinbasierten Chemotherapie progressionsfrei sind [6]. Eingeschlossen waren 700 Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC, deren Erkrankung unter 4–6 Zyklen einer platinbasierten Erstlinien-Induktionschemotherapie nicht fortgeschritten war. In der ersten Analyse der randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie verlängerte sich das OS in der Gesamtpopulation durch eine zusätzliche Avelumab-Erstlinien-Erhaltungstherapie plus bestmögliche unterstützende Therapiemaßnahmen (Best Supportive Care) gegenüber alleiniger BSC auf 21,4 Monate vs. 14,3 Monate (primärer Endpunkt der Studie). Dies entsprach einer Hazard Ratio (HR) von 0,69 (95%-Konfidenzintervall [KI] 0,56–0,86; p<0,001) [7]. Leitliniengerechter Therapiestandard Die Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Avelumab wird in internationalen Leitlinien als „Standard of Care“ empfohlen. Zum muskelinvasiven Blasenkarzinom (MIBC) führt die EAU (European Association of Urology) sie für alle Patientinnen und Patienten als Standard auf, die unter platinhaltiger Erstlinienchemotherapie mindestens eine Stabilisierung erreichen (starke Empfehlung; Evidenzlevel 1b) [1]. Auch die ESMO (European Society of Medical Oncology) hat die Therapie mit einer starken positiven Empfehlung versehen (Evidenzlevel I, Empfehlungsgrad A) [8]. Vergleichbare Empfehlungen liegen Prof. Dr. Günter Niegisch, Düsseldorf, zufolge von der NCCN (National Comprehensive Cancer Network®) vor. Auch hier werde die Erhaltungstherapie mit Avelumab im Rahmen der systemischen Erstlinienbehandlung für cisplatin- als auch carboplatingeeignete Patientinnen und Patienten empfohlen (Kategorie-1-Empfehlung) [9]. Die S3-Leitlinie zum Harnblasenkarzinom befindet sich derzeit noch in Überarbeitung. Follow-up-Analysen Die Wahl der systemischen Erstlinientherapie hängt weniger von der spezifischen Eignung für eine cisplatinhaltige Chemotherapie ab, als vielmehr von der Eignung für eine platinhaltige Polychemotherapie überhaupt [1]. Dafür sprechen auch Langzeitdaten einer Post-hoc-Analyse der JAVELIN-Bladder-100-Studie: Nach einem medianen Follow-up von ≥38 Monaten war die Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Avelumab plus BSC mit einem verlängerten PFS (progressionsfreien Überleben) sowie OS der BSC allein überlegen – sowohl in den in Erstlinie mit Cisplatin plus Gemcitabin als auch in den mit Carboplatin plus Gemcitabin behandelten Subgruppen [10]. In der Gesamtpopulation betrug das mediane OS ab dem Start der Erstlinienchemotherapie 29,7 Monate mit Avelumab plus BSC und 20,5 Monate unter BSC allein (Abb. 1). Damit ermögliche die Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Avelumab einen deutlichen Überlebensvorteil gegenüber einer BSC allein – unabhängig davon, ob die vorausgehende Standarderstlinientherapie cisplatin- oder carboplatinhaltig war, kommentierte Prof. Dr. C.-H. Ohlmann, Bonn. Auch Patientinnen und Patienten in tendenziell schlechterem Allgemeinzustand, die eher eine carboplatinhaltige Erstlinienchemotherapie erhielten, würden somit von der Erstlinien-Erhaltungstherapie profitieren. Die Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Avelumab war auch im Langzeit-Follow-up mit einem akzeptablen Sicherheitsprofil verbunden, ohne dass sich abhängig vom Erstlinienchemotherapieregime relevante Unterschiede zwischen den Subgruppen (Grad ≥3: 16,5% bzw. 22,5%) ergaben oder neue Sicherheitssignale beobachtet wurden [10]. Bei Patientinnen und Patienten, die mindestens 12 Monate lang mit Avelumab behandelt wurden, traten immunvermittelte Nebenwirkungen von Grad ≥3 nur bei 4,2% (n=5/112) auf [11]. Abb. 1: JAVELIN-Bladder-100-Studie: Gesamtüberleben (OS) bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von mindestens 38 Monaten ab Start der Erstlinienchemotherapie (mod. nach [10]) Springer Medizin Verlag GmbH × Angepasste Kriterien zur Platin-Fähigkeit Weiterhin konnte für Avelumab plus BSC im Langzeitverlauf gezeigt werden, dass der PFS- und OS-Vorteil unabhängig vom initialen Ansprechen auf die Erstlinienchemotherapie erreicht wird (komplette/partielle Remission oder stabile Erkrankung) [12]. Diese Beobachtung unterstreiche, dass alle Patientinnen und Patienten mit mindestens stabiler Erkrankung unter platinhaltiger Chemotherapie eine Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Avelumab erhalten sollten, stellte Prof. Dr. Gunhild von Amsberg, Hamburg, fest. Damit die Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem UC optimal von der systemischen Erstlinienbehandlung profitierten, sollten sie noch über eine ausreichende Therapiefitness verfügen: Wird das Zeitfenster verpasst, lässt sich auch im Verlauf kein Aufholeffekt erreichen. Die eigentliche Weichenstellung für den weiteren Verlauf der Erkrankung erfolgt somit mit Feststellung der Platin-Eignung und vor Einleitung der Erstlinientherapie. Eine praktische Hilfestellung leisten die EAU-Konsensuskriterien zur Einschätzung der Platin-Fähigkeit: Die IABC (Interdisziplinäre Arbeitsgruppe BlasenCarcinom) hat sie kürzlich an die Bedürfnisse des klinischen Alltags in Deutschland angepasst (Tabelle 1) [13]. Tabelle 1: Adaptierte Kriterien zur Feststellung einer (Cis)Platin-Eignung durch die IABC (mod. nach [13]) Springer Medizin Verlag GmbH × Anspruch vs. Behandlungsrealität Real-World-Daten zeigen deutliche Lücken zwischen dem Therapieanspruch im systemischen Erstliniensetting und der klinischen Versorgungsrealität: Nach einer Analyse von Patientendaten anhand der US-amerikanischen Flatiron-Health-Längsschnitt-Datenbank erhielten zwar 77% der 4.300 mit fortgeschrittenem UC diagnostizierten Patientinnen und Patienten eine Erstlinienbehandlung. Mit 44,4% hätte von Amsberg zufolge aber weniger als die Hälfte noch eine Zweitlinientherapie erreicht, was auf die sehr rasche Verschlechterung des Krankheitszustandes beim fortgeschrittenen UC hinweise [14]. Zudem erhielten nur 40% trotz vorhandener Cisplatin-Eignung tatsächlich auch eine cisplatinhaltige Erstlinienchemotherapie. Der Anteil der nach Erstlinientherapie Verstorbenen lag bei 27% (medianes OS: 11 Monate), während 15% keine Zweitlinientherapie bzw. 54% keine Drittlinientherapie erhalten konnten [14]. In einer retrospektiven Beobachtungsstudie aus dem Zeitraum 2009-2016 (n=435) in Deutschland erreichten etwa 29% der Erstlinien-Behandelten eine Zweitlinientherapie bzw. 9% eine Drittlinienbehandlung [15]. In einer aktuellen Real-World-Analyse von Krankenversichertendaten hatten trotz der bekannten Indexdiagnose eines metastasierten UC (n=3.226) etwa zwei Drittel der Patientinnen und Patienten in den letzten 12 Monaten keine systemische Behandlung erhalten [16]. Umsetzung in die Praxis Die laufende, nichtinterventionelle Studie AVENANCE (n=593) bestätigte die Ergebnisse der JAVELIN-Bladder-100-Studie auch unter Real-World-Bedingungen: Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,2 Monaten betrug das mediane OS ab Beginn der Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Avelumab 20,7 Monate [17]. Durch eine stringente Langzeiterhaltungstherapie lasse sich das mediane Gesamtüberleben zudem noch weiter optimieren, berichtete Dr. Katrin Schlack, Münster. So hatten Patientinnen und Patienten aus der JAVELIN-Bladder-100-Studie, die ≥12 Monate Avelumab als Erstlinien-Erhaltungstherapie erhielten (33,7%), nach einem medianen Follow-up von ≥38 Monaten das OS noch nicht erreicht [11]. Geeignete Patientinnen und Patienten sollten daher am Anfang in die Therapieentscheidung einbezogen werden und frühzeitig über Erstlinienstandards und das Konzept der Erstlinien-Erhaltungstherapie aufgeklärt werden, damit sie eine informierte Entscheidung treffen können. Mit Blick auf die Behandlung über Sektorengrenzen hinweg könne es zudem angezeigt sein, die konkrete Empfehlung einer Erstlinien-Erhaltungstherapie mit im Bericht zum Tumorboard aufzunehmen. Literatur EAU guidelines on non-muscle-invasive bladder cancer. Online unter https://uroweb.org/guidelines/non-muscle-invasive-bladder-cancer (letzter Zugriff: 15.6.2023) Krebs in Deutschland: Harnblase. Online unter https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/kid_2021/kid_2021_c67_harnblase.pdf?__blob=publicationFile (Stand: 11/2021; letzter Zugriff: 15.6.2023) S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms, Lang-version 2.0, 2020, AWMF-Registernummer 032/038OL, https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/harnblasenkarzinom (letzter Zugriff: 15.6.2023) Von der Maase H et al., J Clin Oncol 2000, 18: 3068–3077 De Santis M et al., J Clin Oncol 2012, 30: 191–199 Fachinformation Bavencio®, aktueller Stand Powles T et al., N Engl J Med 2020, 383:1218–1230 Powles T et al., Ann Oncol 2022, 33: 244–258 Flaig TW et al., J Natl Comr Canc Netw 2022, 20:866–878 Sridhar SS et al., ASCO GU 2023, Poster und Abstract #508 Aragon-Ching JB et al., ESMO 2022, Poster und Abstract #1760P Pérez-Valderrama B et al., ASCO Annual Meeting 2022, Poster und Abstract #4559 von Amsberg G et al., Onkologie 2022, 28: 792–798 Sonpavde G et al., ASCO Annual Meeting 2022, Poster und Abstract #56 Niegisch G et al., J Cancer 2018, 9: 1337–1348 Niegisch G et al., ASCO GU 2023, Poster und Abstract #464 Barthélémy P et al., ASCO GU 2023, Poster und Abstract #471 ▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Bezeichnung: Bavencio® 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Wirkstoff: Avelumab. Pharm. Unternehmer: Merck Europe B.V., Gustav Mahlerplein 102, 1082 MA Amsterdam, Niederlande, Vertrieb in Deutschland: Merck Healthcare Germany GmbH, Waldstraße 3, 64331 Weiterstadt Zusammensetzung: Jeder Milliliter Konzentrat enthält 20 mg Avelumab. Eine Durchstechflasche zu 10 ml enthält 200 mg Avelumab. Sonstige Bestandteile: Mannitol, Essigsäure 99%, Polysorbat 20, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Merkelzellkarzinom (MCC) und in der Erstlinien-Erhaltungstherapie mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (UC), die nach einer platinbasierten Chemotherapie progressionsfrei sind. Kombination mit Axitinib als Erstlinientherapie bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC). Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile. Nebenwirkungen: Nebenwirkungen nach Häufigkeit (sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich: ≥1/1.000 bis < 1/100; selten: ≥1/10.000 bis <1/1.000; sehr selten: <1/10.000, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): MCC und UC: Nebenwirkungen bei Avelumab in der Monotherapie: Sehr häufig: Anämie, Verminderter Appetit, Husten, Dyspnoe, Übelkeit, Diarrhö, Obstipation, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Rückenschmerzen, Arthralgie, Ermüdung, Fieber, peripheres Ödem, Gewicht erniedrigt, Infusionsbedingte Reaktion. Häufig: Lymphopenie, Thrombozytopenie, Hypothyreose, Hyperthyreose, Hyponatriämie, Kopfschmerzen, Schwindel, periphere Neuropathie, Hypertonie, Pneumonitis, Mundtrockenheit, Pruritus, Ausschlag, trockene Haut, makulo-papulöser Ausschlag, Myalgie, Asthenie, Schüttelfrost, Influenza-ähnliche Erkrankung, Kreatinin im Blut erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Lipase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Amylase erhöht. Gelegentlich: Eosinophilie, Überempfindlichkeit, Arzneimit-telüberempfindlichkeit, Nebenniereninsuffizienz, Autoimmunthyreoiditis, Thyreoiditis, Autoimmunhypothyreose, Hyperglykämie, Myasthenia gravis, Myasthenie-Syndrom, Hypotonie, Flush, Ileus, Kolitis, Autoimmunhepatitis, Ekzem, Dermatitis, Ausschlag mit Juckreiz, Psoriasis, Erythem, erythematöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, Myositis, rheumatoide Arthritis, Nierenversagen, Nephritis, Alaninaminotransferase (ALT) erhöht, Aspartataminotransferase (AST) erhöht, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht. Selten: Anaphylaktische Reaktion, Typ-1-Überempfindlichkeit, Akute Nebennierenrindeninsuffizienz, Hypopituitarismus, Diabetes mellitus, Diabetes mellitus Typ 1 (einschließlich diabetischer Ketoazidose), Guillain-Barré-Syndrom, Miller-Fisher-Syndrom, Uveitis, Myokarditis, Interstitielle Lungenerkrankung, Pankreatitis, Autoimmunkolitis, Enterokolitis, Autoimmunpankreatitis, Enteritis, Proktitis, akutes Leberversagen, Leberversagen, Hepatitis, Hepatoxizität, Erythema multiforme, Purpura, Vitiligo, generalisierter Pruritus, exfoliative Dermatitis, Pemphigoid, psoriasiforme Dermatitis, Arzneimittelausschlag, Lichen planus, Arthritis, Polyarthritis, Oligoarthritis, Tubulointerstitielle Nephritis, nicht-infektiöse Zystitis, Systemisches inflammatorisches Response-Syndrom, Transaminasen erhöht, Thyroxin frei erniedrigt, Thyreotropin im Blut erhöht. RCC: Nebenwirkungen bei Avelumab in Kombination mit Axitinib: Sehr häufig: Hypothyreose, Verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Schwindel, Hypertonie, Dysphonie, Husten, Dyspnoe, Diarrhö, Übelkeit, Obstipation, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Ausschlag, Pruritus, Arthralgie, Rückenschmerzen, Myalgie, Ermüdung, Schüttelfrost, Asthenie, Fieber, Gewicht erniedrigt, Alaninaminotransferase (ALT) erhöht, Aspartataminotransferase (AST) erhöht, Infusionsbedingte Reaktion. Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Überempfindlichkeit, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Thyreoiditis, Hyperglykämie, Periphere Neuropathie, Hypotonie, Flush, Pneumonitis, Mundtrockenheit, Kolitis, Anomale Leberfunktion, Ausschlag mit Juckreiz, makulo-papulöser Ausschlag, generalisierter Pruritus, akneiforme Dermatitis, Erythem, makulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, erythematöser Ausschlag, Dermatitis, Ekzem, generalisierter Ausschlag, Akute Nierenschädigung, Peripheres Ödem, Influenza-ähnliche Erkrankung, Kreatinin im Blut erhöht, Amylase erhöht, Lipase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Thyreotropin im Blut erniedrigt, Transaminasen erhöht. Gelegentlich: Pustulöser Ausschlag, Lymphopenie, Eosinophilie, Autoimmunthyreoiditis, Hypophysitis, Diabetes mellitus, Diabetes mellitus Typ 1 (einschließlich diabetischer Ketoazidose), Myasthenia gravis, Myasthenie-Syndrom, Myokarditis, Autoimmunkolitis, Autoimmunpankreatitis, Enterokolitis, Ileus, nekrotisierende Pankreatitis, Hepatitis, Lebertoxizität, immunvermittelte Hepatitis, Lebererkrankung, Medikamentenausschlag, Erythema multiforme, Psoriasis, Leberfunktionstest erhöht. Weitere Informationen entnehmen Sie bitte der Fachinformation. Warnhinweis: Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Verschreibungspflichtig. Version 07 Impressum Advisory Board im Rahmen des 68. Kongresses der Nordrhein-Westfälischen Gesellschaft für Urologie e.V., Essen, 31. März 2023 Vorsitz: Prof. Dr. Carsten-Henning Ohlmann, Bonn Referentinnen und Referenten: Prof. Dr. Günter Niegisch, Düsseldorf; Prof. Dr. Gunhild von Amsberg, Hamburg; Dr. Katrin Schlack, Münster Bericht: Dr. Yuri Sankawa, Stuttgart Artikel gedruckt in: Die Urologie 7/2023 Mit freundlicher Unterstützung der Merck Healthcare Germany GmbH, Weiterstadt Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Petra Stawinski Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. 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