Mit Liraglutid kardiovaskuläres Risiko und HbA_1c-Spiegel senken

Bei Menschen mit Typ-2-Diabetes bleibt – selbst wenn sie nach diabetologischen und kardiologischen Therapiestandards behandelt werden – ein erheblich erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bestehen. Das Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1)-Analogon Liraglutid kann bei Typ-2-Diabetikern mit hohem kardiovaskulären Risiko dieses Risiko über das Ausmaß, das mit einer antidiabetischen Standardtherapie erreicht werden kann, hinaus reduzieren. Gegenüber einem gesunden gleichaltrigen Menschen ohne Diabetes weist ein 60-jähriger Diabetespatient eine um sechs Jahre geringere Lebenserwartung auf, so Prof. Dr. Christian A. Schneider, niedergelassener Kardiologe in Köln. Hat der Diabetiker zudem noch eine kardiovaskuläre Erkrankung, ist seine Lebenserwartung sogar um zwölf Jahre reduziert [1]. Im Wesentlichen ist das mit Diabetes mellitus assoziierte, erhöhte kardiovaskuläre Risiko durch die beschleunigte Progression einer vorbestehenden Atherosklerose bedingt. Hyperlipidämie, Hypertonie und Insulinresistenz verstärken die endotheliale Dysfunktion ebenso wie die vaskuläre Entzündung, die bei Diabetikern ein zentraler Prozess bei der Progression der kardiovaskulären Erkrankung ist. Um dieses kardiovaskuläre Risiko zu senken, sei ein umfassendes kardio-metabolisches Risikomanagement erforderlich, das eine aktive antihyperglykämische Therapie einschließt, forderte Schneider. Die Wahl der antidiabetischen Therapie sei dabei ein wesentlicher Faktor. Isolierte HbA1c-Senkung ist nicht ausreichend Bereits 1998 wurde in der United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) belegt, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen Hyperglykämie und Mikroangiopathie besteht [2]. Dass allerdings für die Reduktion des makrovaskulären Risikos die alleinige Orientierung an einer Senkung des HbA1c-Werts nicht ausreichend ist, hätten dann in der Folge die Studien ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) [3], ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN MR Controlled Evaluation) [4] und VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) [5] gezeigt, betonte Schneider. Eine aggressive Senkung erhöhter Blutzuckerwerte trage zwar dazu bei, die Häufigkeit mikrovaskulärer Komplikationen zu reduzieren. Schlaganfallhäufigkeit und Gesamtmortalität würden dagegen nicht beeinflusst [6]. Der Schlüssel zu einer effektiven Verbesserung der Prognose von Menschen mit Typ-2-Diabetes liegt offenbar vielmehr in einer multifaktoriellen, ganzheitlichen Therapie, die sich günstig auf verschiedene metabolische Vorgänge im Organismus und kardiovaskuläre Risikofaktoren, wie z. B. die Rate hypoglykämischer Ereignisse, Fettstoffwechselstörungen und das Körpergewicht auswirkt. Mit dem GLP-1-Analogon Liraglutid (Victoza®) steht ein Antidiabetikum zur Verfügung, das die für eine multifaktorielle Therapie des Typ-2-Diabetes wichtigen glykämischen und kardiovaskulären Parameter gleichzeitig beeinflussen kann. So wurde in dem umfangreichen, weltweiten Studienprogramm LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) für Liraglutid eine Verbesserung der Blutzuckereinstellung bei geringem substanzeigenen Hypoglykämierisiko nachgewiesen [7–12], erläuterte Prof. Dr. Ulrich Laufs, Universitätsklinikum Leipzig. Liraglutid verbesserte die Betazellfunktion, führte zu einer moderaten Gewichtsreduktion (Verminderung des viszeralen und subkutanen Fettgewebes) und zur Senkung des systolischen Blutdrucks. Außerdem verbesserten sich unter einer Therapie mit dem GLP-1-Analogon die Blutfettwerte (Gesamtcholesterin und Low-Density-Lipoprotein) sowie andere Biomarker für das kardiovaskuläre Risiko wie hochsensitives C-reaktives Protein (hsCRP), B-natriuretisches Peptid (BNP) und Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1), so Laufs [13, 14]. Liraglutid kann zur Behandlung des unzureichend kontrollierten Typ-2-Diabetes bei Erwachsenen als Zusatz zu Diät und körperlicher Aktivität angewendet werden. Eingesetzt wird es entweder als Monotherapie, wenn eine Metformin-Therapie wegen Unverträglichkeit oder Gegenanzeigen ungeeignet ist, oder zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Typ-2-Diabetes [15]. Möglich ist eine Kombination mit allen verfügbaren Insulinen [15]. Verringertes kardiovaskuläres Risiko in LEADER-Studie Die LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results)-Studie bei 9.340 Patienten mit Typ-2-Diabetes und erhöhtem kardiovaskulären Risiko zeigte, dass sich das Risiko für den primären kombinierten Endpunkt (erstes Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall) unter dem zusätzlich zu einer Standardtherapie gegebenen Liraglutid gegenüber Placebo signifikant um relativ 13% reduzierte (Hazard Ratio [HR] 0,87; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,78–0,97; p<0,001 für Nicht-Unterlegenheit; p=0,01 für Überlegenheit, Abb. 1) [16]. Abb. 1: Ergebnisse der LEADER-Studie bei Menschen mit Typ-2-Diabetes und hohem kardiovaskulären Risiko: Häufigkeit des primären kombinierten Endpunkts (erstes Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall) und des kardiovaskulären Todes innerhalb von 54 Wochen Springer Medizin Verlag GmbH × „Als entscheidend für den Unterschied zugunsten von Liraglutid erwies sich die signifikante Abnahme der kardiovaskulären Mortalität, die von 6,0% (Placebo) auf 4,7% gesenkt wurde (relative Risikoreduktion [RR]: 22%, p=0,007; Abb. 1), erläuterte Schneider. Diese Reduktion habe sich zugleich in einer signifikanten Abnahme der Gesamtsterberate von 9,6% auf 8,2% widergespiegelt (RR: 15%, p=0,02) [16]. Von der Liraglutid-Therapie profitierten besonders Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <60 ml/min/1,73 m2) und Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung [16]. Auch hinsichtlich mikrovaskulärer Komplikationen war die zusätzliche Gabe von Liraglutid der alleinigen Standardtherapie überlegen: Die Zeit bis zum ersten renalen Ereignis (Makroalbuminurie, Verdopplung des Serumkreatinins, terminale Niereninsuffizienz oder renal bedingter Tod) war im Liraglutid-Arm signifikant verlängert (präspezifizierte sekundäre Analyse; p=0,003) [17]. Ergänzend ergab eine Post-hoc-Analyse der LEADER-Studie, dass Liraglutid das Risiko sowohl für den kombinierten Endpunkt als auch für den kardiovaskulär bedingten Tod allein bei Patienten mit und ohne Myokardinfarkt oder Schlaganfall in der Anamnese reduzierte [18]. Diese Daten weisen darauf hin, dass Liraglutid bei Typ-2-Diabetikern mit hohem kardiovaskulären Risiko sowohl in der Primär- als auch in der Sekundärprävention das kardiovaskuläre Risiko senkt: „Die Therapie mit Liraglutid kann Leben retten“, so Schneider. In der Therapie von Patienten mit Typ-2-Diabetes sollte ein Paradigmenwechsel vom glukozentrischen Ansatz hin zur kardiovaskulären Risikoreduktion stattfinden, so der Kardiologe: „Nach einem Behandlungsbeginn mit Lebensstiländerungen und der Gabe von Metformin sollte – und dazu raten auch die Leitlinien – ein Wirkstoff ergänzt werden, für den nachgewiesen ist, dass er makrovaskuläre Ereignisse und die kardiovaskuläre Mortalität reduzieren kann“ [19]. Die Studienlage spreche derzeit, was die Vermittlung kardiovaskulärer Vorteile angeht, gegen einen Klasseneffekt der GLP-1-Analoga: „Sicher dokumentiert ist die Abnahme kardiovaskulärer Ereignisse bei Typ-2-Diabetikern mit hohem kardiovaskulären Risiko für Liraglutid und Empagliflozin“, so Schneider. Literatur Di Angelantonio E et al., JAMA 2015, 314:52–60 UKPDS Group, Lancet 1998, 352:837–853 Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group et al., N Engl J Med 2008, 358:2545–2559 ADVANCE Collaborative Group et al., N Engl J Med 2008, 358:2560–2572 Duckworth W et al., N Engl J Med 2009, 360:129–139 Ray KK et al., Lancet 2009, 373:1765–1772 Marre M et al., Diabet Med 2009, 26:268–278 Nauck M et al., Diabetes Care 2009, 32:84–90 Garber A et al., Lancet 2009, 373:473–481 Zinman B et al., Diabetes Care 2009, 32:1224–1230 Russell-Jones D et al., Diabetologia 2009, 52:2046–2055 Buse JB et al., Lancet 2009, 374:39–47 Plutzky J et al., Diabetologia 2009, 52 (Suppl 1): S299–S300, Abstract 762 14. Plutzky J et al., Circulation 2009, 120 (Suppl 18): S397, Abstract 818 Fachinformation Victoza®, Stand: Juli 2017 Marso SP et al., N Engl J Med 2016, 375:311–322 Mann JFE et al., N Engl J Med 2017, 377:839–848 Poulter NR et al., Eur Heart J 2017, 38 (Suppl): 819, Abstract 3909 American Diabetes Association, Diabetes Care 2018, 41 (Suppl 1): S1–S155 Victoza® 6 mg/ml Injektionslösung in einem Fertigpen. Wirkstoff: Liraglutid. Zusammensetzung: Arzneilich wirksamer Bestandteil: 6 mg/ml Liraglutid. Analogon zu humanem Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), gentechn. hergestellt durch rekombinante DNS-Technologie in Saccharomyces cerevisiae. Sonstige Bestandteile: Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Propylenglycol, Phenol, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Victoza® wird zur Behandlung des unzureichend kontrollierten Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwachsenen als Zusatz zu Diät und körperlicher Aktivität angewendet: Als Monotherapie, wenn die Anwendung von Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit oder Kontraindikation ungeeignet ist. Zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes mellitus. Für Studienergebnisse hinsichtlich Kombinationen, Auswirkungen auf die glykämische Kontrolle und kardiovaskuläre Ereignisse, sowie untersuchten Populationen, siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1 der Fachinformation. Art der Anwendung: Victoza® wird einmal täglich zu einem beliebigen Zeitpunkt und unabhängig von den Mahlzeiten gegeben. Die subkutane Injektion kann in Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm erfolgen. Victoza® darf nicht intravenös oder intramuskulär angewendet werden. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Victoza® sollte nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose angewendet werden. Victoza® ist kein Ersatz für Insulin. Victoza® wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen. Es liegen wenige bis keine Erfahrungen mit diesem Arzneimittel bei Patienten mit Herzinsuffizienz vor, ein Einsatz bei schwerer Herzinsuffizienz (NYHA IV) wird nicht empfohlen. Victoza® kann bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht empfohlen werden. Ebenso ist Victoza® bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung, entzündlichen Darmkrankheiten und diabetischer Gastroparese nicht zu empfehlen. Wird eine Pankreatitis vermutet, ist Liraglutid abzusetzen. Bei Patienten mit bestehender Schilddrüsenerkrankung sollte Victoza® mit Vorsicht angewendet werden. Das Risiko einer Hypoglykämie kann durch Reduktion der Sulfonylharnstoff- oder der Insulindosis gesenkt werden. Patienten müssen auf das potenzielle Dehydrierungs-Risiko hingewiesen werden und Vorkehrungen gegen Flüssigkeitsverluste treffen. Victoza® soll während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Übelkeit, Durchfall; häufig: Erkältung, Bronchitis, Hypoglykämie, Anorexie, verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Schwindel, erhöhte Herzfrequenz, Erbrechen, Dyspepsie, Oberbauchschmerzen, Obstipation, Gastritis, Flatulenz, abdominelles Spannungsgefühl, gastroösophageale Refluxkrankheit, abdominale Beschwerden, Zahnschmerzen, Ausschlag, Erschöpfung, Reaktionen an der Injektionsstelle, Erhöhung von Pankreasenzymen (wie Lipase und Amylase); gelegentlich: Dehydrierung, Gallensteine, Entzündung der Gallenblase, Urtikaria, Juckreiz, Beeinträchtigung der Nierenfunktion, akutes Nierenversagen, Unwohlsein; selten: Anaphylaktische Reaktionen, Darmverschluss; sehr selten: Pankreatitis (einschließlich nekrotisierender Pankreatitis). Verschreibungspflichtig. Novo Nordisk A/S, Novo Allé, 2880 Bagsvaerd, Dänemark. Stand: Juli 2017 Impressum „Kardiovaskuläre Hochrisikopatienten im Fokus“ Symposium anlässlich der 84. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie Mannheim, 6. April 2018 Berichterstattung: Dr. Silke Wedekind, Frankfurt am Main Artikel gedruckt in Cardio News 6, Juni 2018 Mit freundlicher Unterstützung der Novo Nordisk Pharma GmbH, Mainz Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Ulrike Maronde Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF: "Kardiovaskuläre Risikoreduktion - Mit Liraglutid kardiovaskuläres Risiko und HbA1c-Spiegel senken"

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