Zielwertorientiertes Gerinnungsmanagement mit viskoelastischen Tests und Fibrinogen-Konzentrat

Blutungen stellen bei Traumapatienten eine der wichtigsten Ursachen für vermeidbare Todesfälle dar. Trauma-induzierte Koagulopathien sind bei Patienten mit schweren Blutungen nicht selten, und sie sind mit einem schlechteren Outcome assoziiert. Ein frühes Gerinnungsmanagement ist deswegen unverzichtbar. Moderne Therapieprotokolle streben eine an Zielwerten orientierte, auf viskoelastischen Point-of-Care-Tests (PoC) basierende, individualisierte, hämostatische Therapie an. Der frühe Einsatz von Fibrinogen ist dabei für die Aufrechterhaltung der Hämostase von zentraler Bedeutung. Fibrinogen in Form von Faktorkonzentrat zu applizieren, hat gegenüber Alternativen wie Fresh Frozen Plasma (FFP) oder Kryopräzipitat pathophysiologische, klinische und versorgungslogistische Vorteile. Dies zeigen auch randomisierte klinische Studien wie die RETIC-Studie und die aktuell veröffentlichte, australische FEISTY-Studie. Unkontrollierte Blutungen sind für die hohe Mortalität bei Patienten mit schwerem Trauma wesentlich mitverantwortlich. Dabei stirbt die Mehrzahl der stark blutenden Traumapatienten in den ersten Stunden nach Krankenhausaufnahme [1]. Verkompliziert wird die Situationen bei vielen blutenden Traumapatienten durch eine Trauma-induzierte Koagulopathie (TIC), die unterschiedlichen Studien zufolge etwa ein Viertel bis ein Drittel aller schwerletzten Patienten betrifft, die über die Rettungsstellen aufgenommen werden [1]. Die TIC hat eine hohe prognostische Bedeutung: TIC-Patienten benötigen mehr Transfusionen, haben eine höhere Rate an Multiorganversagen und haben eine um den Faktor vier erhöhte Mortalität im Vergleich zu Patienten mit einem Trauma analogen Schweregrads ohne TIC [1]. Lange Zeit wurde die TIC als mehr oder weniger unmittelbare Folge des massiven Blutverlusts angesehen, wobei die durch den Volumenersatz verursachte „Verdünnung“ der Gerinnungsfaktoren zusammen mit Koagulopathie-begünstigenden Faktoren wie Hypothermie, Hypokalzämie und schockbedingter Azidose letztlich die TIC auslösen. Dieses pathophysiologische Modell der TIC ist mittlerweile deutlich komplexer geworden. Die TIC wird heute als eine multifaktorielle Pathologie angesehen, bei der auch ausgedehnte Entzündungsreaktionen als Folge schockbedingter Hypoperfusion, Endothelverletzungen mit Hyperfibrinolyse sowie eine Aktivierung des neurohumoralen Systems mit hineinspielen [1, 2] (Abb. 1). Abb. 1 Schematische Darstellung von Faktoren, die zu einer traumainduzierten Koagulopathie beitragen; modifiziert nach [2] Springer Medizin Verlag GmbH × TIC-Management: Das sagen die europäischen Leitlinien Insbesondere gilt ein verstärkter Fibrinogenverbrauch mit sukzessiver Hypofibrinogenämie als wichtiger pathophysiologischer Mechanismus bei der TIC. Die Hypofibrinogenämie nach schwerem Trauma ist mit einem erhöhten Transfusionsbedarf und einer erhöhten Sterblichkeit assoziiert. Es konnte in mehreren Untersuchungen gezeigt werden, dass Fibrinogen der erste Gerinnungsfaktor ist, der bei einem Trauma mit schwerer Blutung kritisch niedrige Plasmaspiegel erreicht [2, 3]. Prinzipiell wird für das TIC-Management von unterschiedlichen Leitlinien und Expertengruppen für ein mehrstufiges Vorgehen plädiert [1, 2, 4]. Das Fundament legt die „Damage-Control Resuscitation“. Sie zielt auf möglichst schnelle Kontrolle des Blutverlusts, Volumenersatz mit kristalloiden Lösungen bei ggf. permissiver Hypotension sowie Erhalt einer Normothermie [1]. Ebenfalls ganz am Anfang steht die Gabe von Tranexamsäure. Mit ihr sollen eine Hyperfibrinolyse gebremst und Blutgerinnsel stabilisiert werden. Die Applikation von Tranexamsäure geht zurück auf die CRASH-2-Studie, in der bei Trauma-Patienten ein Überlebensvorteil demonstriert werden konnte [1]. Im nächsten Schritt geht es dann um die Stabilisierung der Gerinnung. Hier gibt es weiterhin deutliche Unterschiede im Behandlungsregime sowohl zwischen Nordamerika und Europa als auch innerhalb Europas [5]. Auf der einen Seite steht ein stark auf Gerinnungsmessungen und hier insbesondere viskoelastischen Tests (VET) basierendes, zielwertorientiertes Vorgehen, bei dem außer Erythrozytenkonzentraten (EK) vor allem Fibrinogen und Prothrombinkomplex-Konzentrate (PPSB) entsprechend lokaler Algorithmen zum Einsatz kommen. Auf der anderen Seite stehen Transfusionsprotokolle, bei denen EK, Fresh Frozen Plasma (FFP) und Thrombozytenkonzentrate (TK) parallel verabreicht werden, typischerweise in einem 1:1:1-Verhältnis [1]. Unterschiede gibt es außerdem bei der Art der Fibrinogen-Therapie: Hier konkurrieren Fibrinogen-Konzentrate (FC) mit Kryopräzipitat, und auch dabei gibt es starke regionale Unterschiede [5]. Diese unterschiedlichen Vorgehensweisen und regional unterschiedlichen Präferenzen haben insofern Eingang in die europäischen Leitlinien gefunden, als diese von einem Nebeneinander der unterschiedlichen Ansätze beim Gerinnungsmanagement bei Trauma geprägt sind. So gibt die European Guideline on Management of Major Bleeding and Coagulopathy [2] unter anderem folgende Empfehlungen: Ein niedriger initialer Hb-Wert sollte als Indikator für schwere Blutungen mit TIC angesehen werden (Empfehlung 8). Die Hämostaseparameter inklusive Fibrinogen-Spiegel sollten früh und wiederholt gemessen werden, entweder im Labor und/oder per Point-of-Care-Test für Prothrombinzeit/INR und/oder VET (Empfehlung 10). Für das initiale Management von Patienten mit massiver Blutung sollte entweder FFP und Erythrozyten im Verhältnis von mindestens 1:2 oder aber Fibrinogen-Konzentrat und Erythrozyten appliziert werden (Empfehlung 24). Eine zielwertorientierte Strategie unter Einsatz von entweder Standardlabor oder VET sollte zur Anwendung kommen (Empfehlung 25). Eine Therapie mit Fibrinogen sollte erfolgen bei Plasma-Fibrinogen-Spiegeln ≤1,5g/l oder entsprechenden Hinweisen auf ein funktionelles Fibrinogen-Defizit im VET-Test (Empfehlung 28). Vorteile der zielwertorientierten Vorgehensweise Unterstützt von der CSL Behring GmbH, Anbieter des Fibrinogen-Konzentrats Haemocomplettan®, hat sich im Februar 2019 ein europäisches Expertengremium um Prof. Dr. Vladimir Cerny, Medizinische Universität Hradec Kralove, Prag, Tschechien, und PD Dr. Herbert Schöchl, Ludwig Boltzmann Institut, Wien, Österreich, konstituiert. Ziel war es, zum einen die TIC einheitlicher zu definieren, zum anderen Empfehlungen für eine konsequente Umsetzung eines zielwertorientierten Gerinnungsfaktorenmanagements zu erarbeiten sowie Hemmnisse zu identifizieren, die der Umsetzung dieses Ansatzes im Wege stehen [4]. Vorgeschlagen wird eine einfache und in der Notfallsituation umsetzbare TIC-Definition mit drei Schweregraden [4]: TIC 1: Fibrinogen 1,5 TIC 3: Fibrinogen 1,5 und zusätzlich Thrombozyten <100.000 x 109/l Die Entscheidung für eine Definition auf Basis klassischer Gerinnungsparameter erfolgte wegen deren breiter Verfügbarkeit. Ein VET-basiertes TIC-Management liefert schnellere Ergebnisse und hat damit das Potenzial, die Therapie stärker auf die individuelle Patientensituation auszurichten [1]. In einer pragmatischen, randomisierten Studie konnte schon im Jahr 2016 gezeigt werden, dass eine VET-gesteuerte, zielwertorientierte Therapie im Vergleich zu einer anhand traditioneller Gerinnungsparameter gesteuerten Therapie mit einer signifikant geringeren Mortalität einhergeht [6]. Wobei diese Ergebnisse in der kürzlich publizierten ITACTIC- Studie nicht bestätigt werden konnten [7]. Bezüglich des TIC-Managements, empfehlen die Experten ein schrittweises Vorgehen, bei der so früh wie möglich und in jedem Fall innerhalb von drei Stunden nach Trauma Tranexamsäure appliziert wird. Es folgt noch in der Akutsituation ebenfalls so früh die Applikation von EK und Fibrinogen-Konzentrat (FC). Diese kann bei entsprechendem klinischem Bild auch ohne Kenntnis des Fibrinogenspiegels erfolgen. In der Folge wird dann – in Kenntnis der individuellen Fibrinogen-Situation – für eine zielgerichtete Substitution mit 3–4 g Fibrinogen bei Fibrinogen-Spiegeln ≤1,5 g/l plädiert. Schritt 3 ist schließlich bei anhaltender Blutung einhergehend mit einem erhöhtem INR bzw. verlängerter clotting time im VET der Einsatz von PPSB [4] (Abb. 2). Abb. 2 Expertenkonsens zu einem modernen Management der Trauma-induzierten Koagulopathie mit zielorientierter Gabe von Fibrinogen-Konzentrat; modifiziert nach [4] Springer Medizin Verlag GmbH × Vorteile von Fibrinogen-Konzentrat gegenüber Substitution mit FFP Die Autoren des europäischen Konsensus-Papiers stellen FC in den Vordergrund, weil sie eine Reihe von Vorteilen gegenüber FFP sehen. So kann insbesondere eine standardisierte und deutlich höhere Konzentration des Gerinnungsfaktors appliziert werden [4]. Konkret enthalten FC-Präparate Fibrinogen in einer Konzentration von 20 g/l, zehnmal so viel wie in einem typischen FFP-Präparat [3]. Damit ermöglichen FC eine sehr viele effizientere und besser steuerbare Substitution von Fibrinogen als sie mit FFP möglich ist. Als weitere Vorteile von FC gegenüber FFP sehen die Konsensus-Autoren ein geringeres Risiko von Virusübertragungen und von anderen transfusionsassoziierten Nebenwirkungen wie akutem Atemnotsyndrom (ARDS), Sepsis und Multiorganversagen (MOV). Zudem sind FC ohne Blutgruppentest einsetzbar [4]. In der monozentrischen, randomisierten RETIC-Studie am Level 1 Trauma Center der Medizinischen Universität Innsbruck wurde eine gerinnungsfaktorbasierte, zielwertorientierte Behandlung mit einer FFP-basierten Behandlung verglichen. Insgesamt wurden 100 Patienten mit Injury Severity Score >15 und pathologischer Gerinnselfestigkeit oder verlängerter Gerinnungszeit in der VET-Messung randomisiert. Behandelt wurde entweder mit FFP 15 ml/kg KG oder Gerinnungsfaktorkonzentrat, primär FC, in einer Dosis von 50 mg/kg KG. Primärer Endpunkt war multiples Organversagen. Die Studie musste aus Sicherheitsgründen vorzeitig abgebrochen werden, weil der Anteil der Patienten, die eine Rescue-Therapie benötigten, in der FFP-Gruppe mit 52% wesentlich höher war als in der Gruppe mit Gerinnungsfaktortherapie (Abb. 3) [8]. Abb. 3 RETIC-Studie: Anteil der Patienten die eine Kontrolle der Trauma-induzierten Koagulopathie nach einer bzw. zwei Dosen CFC bzw. FFP erreichten bzw. die eine Rescue-Therapie benötigten; modifiziert nach [8] Springer Medizin Verlag GmbH × Vorteile von Fibrinogen-Konzentrat gegenüber Kryopräzipitaten Neben FC sind Kryopräzipitate eine weitere Quelle für die Fibrinogen-Substitution. Sie werden von einigen Autoren als vorteilhaft gesehen [9], allerdings gibt es auch hier neue Daten, die in die andere Richtung weisen. So wurden Anfang 2021 die Ergebnisse der multizentrischen, randomisierten FEISTY-Studie aus Australien veröffentlicht [3]. In dieser Studie wurden eine Fibrinogen-Substitution mit FC und eine Fibrinogen-Substitution mit Kryopräzipitaten bei schwerverletzten Traumapatienten direkt verglichen. Die Autoren weisen darauf hin, dass FC gegenüber Kryopräzipitaten einige Vorteile habe, die FC auch gegenüber FFP auszeichnen − konkret eine mit 20 g/l gegenüber 8 bis 16 g/l höhere Konzentration an Fibrinogen und damit entsprechend geringerem Volumenbedarf, die Sicherheit der Virusinaktivierung sowie die Möglichkeit des Verzichts auf eine AB0-Kompatibilitätsprüfung. Hinzu kommen demnach relevante logistische Vorteile von FC, wie bessere Transportierbarkeit, einfachere Rekonstitution und Applikation in der Notfallsituation [3]. Klinische Studien, in denen FC und Kryopräzipitate vergleichen wurden, hatten bisher widersprüchliche Ergebnisse erbracht. Die FEISTY-Studie endete hinsichtlich der Applikationsgeschwindigkeit mit einem deutlichen Vorteil für die FC-basierte Therapie. Von 100 randomisierten Patienten wurden 62 nach VET-Messung als hypofibrinogen eingestuft und entweder mit FC oder mit Kryopräzipitat behandelt. Dabei dauerte es in der FC-Gruppe im Median nur 29 Minuten bis zur FC-Applikation, gegenüber 60 Minuten in der Gruppe mit Kryopräzipitat (Abb. 4) [3]. Abb. 4 FEISTY-Studie: Zeit bis zur Applikation der ersten Therapie bei Einsatz von Fibrinogenkonzentrat bzw. Kryopräzipitat; modifiziert nach [3] Springer Medizin Verlag GmbH × Endothel-Effekt über mikroRNA-Mechanismus? Angesichts der sich verbessernden Datenlagen zugunsten einer zielwertorientierten Therapie mit primärem Einsatz von FC stellt sich die Frage der Hemmnisse, die einem breiteren Einsatz im Wege stehen. Diese werden von der Expertengruppe um Czerny und Schöchl ausführlich diskutiert [4]. Einer der genannten Punkte ist ein mögliches, erhöhtes Risiko thromboembolischer Ereignisse durch die frühe, intensive Substitution von Gerinnungsfaktoren, speziell Fibrinogen, das neben seiner Funktion als Gerinnungsfaktor auch ein Akute-Phase-Protein ist. Hier geben die Konsensus-Autoren Entwarnung: Denn schon 2016 konnte gezeigt werden, dass die normale Akute-Phase-Reaktion durch die Gabe von Fibrinogen in unterschiedlichen Dosierungen kaum beeinflusst wird. Trotz initialer, teils hoch dosierter Fibrinogen-Gabe stieg die Maximalkonzentration im Laufe der ersten Woche nach dem Trauma nicht auf Werte, die über jene einer normale Akute-Phase-Reaktion hinausgingen (Abb. 5) [10]. Auch in einer Metaanalyse mit 14 randomisierten Studien in der Erwachsenen- und der Kinderchirurgie gab es keine Unterschiede bei thromboembolischen Komplikationen zwischen Patienten, die FC bzw. Placebo erhalten hatten [4]. Abb. 5 Plasmakonzentration von Fibrinogen über 7 Tage in Abhängigkeit von der applizierten Fibrinogen-Dosis; modifiziert nach [10] Springer Medizin Verlag GmbH × Ebenfalls immer wieder diskutiert wird im Zusammenhang mit den unterschiedlichen Strategien der TIC-Therapie die Frage, inwiefern eine durch FFP erreichbare Modulation von Endothelschäden eher für plasmabasierte Therapieschemata sprechen könnte. Zuletzt hatten Forschungsergebnisse gezeigt, dass Endothelschäden nach hämorrhagischem Schock unter anderem durch mikroRNA-19b moduliert werden. Vor diesem Hintergrund haben Wissenschaftler der Universitäten Baltimore und Maryland anhand von Modellorganismen untersucht, wie sich die Applikation von Plasma, Fibrinogen sowie Ringer-Laktat-Lösung nach induziertem hämorrhagischem Schock auf die mikroRNA-19b auswirkt. Dabei zeigte sich erwartungsgemäß, dass Ringer-Laktat-Lösung keinen Effekt hatte, während Plasma die nach hämorrhagischem Schock erhöhte mikroRNA-19b auf Kontrollgruppenniveau normalisierte. Derselbe Effekt wurde bei Einsatz von FC beobachtet. Gleichzeitig normalisierten sowohl FC als auch Plasma, nicht aber Ringer-Laktat-Lösung, die durch den Blutverlust supprimierte Produktion von Syndecan-1, dem bei der Trauma-induzierten endothelialen Funktionsschädigung ebenfalls eine modulierende Funktion zugeschrieben wird. In Summe interpretieren die Wissenschaftler ihre Ergebnisse dahingehend, dass sowohl Fibriniogen als auch Plasma günstige Effekte auf die Endothelopathie haben und dass dies möglicherweise über mikroRNA-19b und Syndecan-1 vermittelt wird [11]. Fazit Mit rund 5,8 Millionen Todesfällen pro Jahr bleiben Traumata eine der wichtigsten Todesursachen. Etwa 10% aller Todesfälle weltweit sind Folge traumatischer Verletzungen [4]. Eine TIC verkompliziert den Verlauf stationär aufgenommener Traumapatienten in etwa einem Viertel bis einem Drittel der Fälle, sodass einem optimalen TIC-Management eine hohe klinische Bedeutung zukommt [4]. Ein PoC-basiertes, individualisiertes, zielwertorientiertes Gerinnungsmanagement zeigt Vorteile gegenüber einem Management auf Basis von Standard-Gerinnungsparametern oder einer verhältnisbasierten Gabe von EK, FFP und TK [1]. Im Vergleich zu FFP erlaubt der Einsatz von FC eine effizientere Korrektur der TIC-assoziierten Hypofibrinogenämie mit wesentlich geringerem Transfusionsvolumen. FC ist zudem schnell und unkompliziert applizierbar und sollte deswegen nach Auffassung von Traumaexperten möglichst früh appliziert und gegenüber FFP bevorzugt werden [4]. Literatur Gratz J et al., Hämostaseologie 2020, doi: 10.1055/a-1232–7721 Spahn DR et al., Critical Care 2019, 23:98 Winearls J et al., Crit Care Resusc 2021, 23:32–46 Cerny V et al., Eur J Trauma Emerg Surg 2021, doi:10.1007/s00068–020–01563–2 Walsh M et al., J Clin Med 2021, 10:320 Gonzalez E et al., Ann Surg 2016, 263:1051–1059 Baksaas-Aasen K et al., Intensive Care Med 2021, 47:49−59 Innerhofer P et al., Lancet Hematol 2017, 4:e258-e271 Morrow BB et al., Int J Mol Sci 2021, 22:2185 Schlimp CJ et al., Scand J Trauma Resusc Emerg Med 2016, 24:29 Chipman A et al., Blood Transfus 2021, doi:10.2450/2021.0361–20 Impressum „Trauma-induzierte Koagulopathien: Zielwertorientiertes Gerinnungsmanagement mit viskoelastischen Tests und Fibrinogen-Konzentrat“ Literaturarbeit Bericht: Philipp Grätzel von Grätz, Berlin Artikel gedruckt in „Medizinische Klinik −Intensivmedizin und Notfallmedizin“, Band 116, Heft 4, Mai 2021 „Notfall + Rettungsmedizin“, Band 24, Heft 5, August 2021 Mit freundlicher Unterstützung der CSL Behring GmbH, Marburg Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Tobias Berenz Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature. Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF: Trauma-induzierte Koagulopathien - Zielwertorientiertes Gerinnungsmanagement mit viskoelastischen Tests und Fibrinogen-Konzentrat

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