Ergibt sich aus dieser Symptomtrias eine eindeutige Diagnose?

Die Symptomtrias aus Fieber, Zytopenie und Hepatosplenomegalie könnte auf eine primäre Hämophagozytische Lymphohistiozytose (pHLH) hinweisen – ein seltenes hyperferritinämisches Hyperinflammationssyndrom. Die pHLH tritt häufig bereits im Säuglingsalter auf, geht mit einer pathogenen Immunantwort einher und schreitet rasch voran. Bei ihrer Behandlung ist Zeit der kritische Faktor. Denn eine Heilung ist ausschließlich mit einer rechtzeitigen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) möglich. Aufgrund der unübersichtlichen Symptomatik mit Multiorganbeteiligung wird die Diagnose der pHLH nicht selten verzögert oder gar nicht gestellt, mit fatalen Folgen für das Kind. Eine rasche Diagnosestellung und eine frühestmöglich eingeleitete Therapie können daher Leben retten. Namensgebend für die HLH sind eine gesteigerte Hämophagozytoseaktivität der Makrophagen und eine deregulierte, überschießende Produktion von proinflammatorischen Zytokinen (Zytokinsturm) [1]. Die Ursachen bestehen in einer angeborenen oder erworbenen Fehlsteuerung des Immunsystems. Entsprechend sind zwei Hauptformen zu unterscheiden: die primäre (hereditäre) HLH (pHLH) und die sekundäre (erworbene) HLH (sHLH). Klinisches Bild sehr heterogen Das klinische Erscheinungsbild der pHLH ist sehr variabel und unterscheidet sich häufig kaum von einer Sepsis (Abb. 1). Im Vergleich zur Sepsis sind die Symptome und Laborparameter der pHLH jedoch meist deutlich ausgeprägter und progredient: So hat ein Ferritinwert von >10.000 μg/l eine Spezifizität von 96 % für die Diagnose einer pHLH [2]. Abb. 1 HLH-Diagnostik anhand von Leitsymptomen; modifiziert nach [1] Springer Medizin Verlag GmbH × Hilfestellung bei der Diagnose Da ein rascher Therapiebeginn für die Prognose der Patienten essenziell ist, bestätigen 9 von 12 HLH-Spezialisten, dass es wichtig sei, das Bewusstsein für diese seltene Erkrankung mit ihrem variablen Krankheitsbild zu verbessern, um Hürden in der Diagnostik zu reduzieren [3]. Diagnostischer Standard sind die Kriterien der HLH Study Group der Histiocyte Society, die sowohl klinische als auch Laborbefunde umfassen (Tabelle 1) [1, 4]. Von den 8 Kriterien müssen mindestens 5 erfüllt sein. Für die korrekte Interpretation der Marker ist es wichtig zu wissen, dass keines dieser Kriterien für die Diagnosestellung einer pHLH sensibel oder spezifisch ist. Auch die namensgebende Hämophagozytose in Knochenmark, Lymphknoten oder Milz ist nicht bei allen Patienten nachweisbar. Ein klinischer Laborparameter, bei dem jedoch sofort an eine HLH gedacht werden sollte, ist ein außergewöhnlich hoher Ferritinwert bei zum Teil fiebernden und zytopenen Patienten [1]. Wenn keine gesicherte Grundkrankheit (z. B. Malignom, Immunsuppression oder autoimmunologische Erkrankung) vorliegt, muss stets eine Abgrenzung zwischen primärer und sekundärer HLH erfolgen, um zeitnah die Indikation einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation beurteilen zu können [1]. Dazu sollte – nach Absprache mit dem HLH-Referenzzentrum in Hamburg (www.uke.de/hlh) – eine HLH-spezifische funktionelle Diagnostik initiiert werden. Deren Ergebnisse stehen meist nach wenigen Tagen bereit und erlauben eine rasche Anpassung der Therapiestrategie, bevor die Mutationsanalyse die pHLH-Diagnose letztlich bestätigt (oder widerlegt) [1]. Tabelle 1: HLH-Diagnosekriterien Kriterium Deﬁnition Fieber Splenomegalie Zytopenie ≥2 Zelllinien Hämoglobin <9 g/dl; Thrombozyten <100/nl; Neutrophile Granulozyten <1,0/nl Hypertriglyceridämie und/oder Hypoﬁbrinogenämie Triglyceride (nüchtern) ≥3 mmol/l; Fibrinogen <1,5 g/l Ferritin ≥500 µg/l Löslicher IL-2-Rezeptor (sCD25) ≥2.400 U/ml NK-Zellaktivität vermindert oder nicht nachweisbar Hämophagozytose in Knochenmark, Leber, Milz oder Lymphknoten modifiziert nach [1, 4] Genetische Ursachen Während die Ursache der sHLH multifaktoriell ist und im Kontext mit z. B. Malignomen oder autoinflammatorischen Erkrankungen steht, beruht die pHLH auf angeborenen Störungen des Immunsystems. Diese können autosomal-rezessiv vererbt werden, oder auch X-chromosomal. Hierbei werden zwei charakteristische Varianten unterschieden: Familiäre Hämophagozytische Lymphohistiozytose (FHL), z. B. FHL-2-5 Immundefizienzsyndrome, oft mit partiellem Albinismus assoziiert (z. B. Chédiak-Higashi, Griscelli Typ 2, Hermansky- Pudlak Typ 2) oder durch EBV getriggert (z. B. XLP-1, XLP-2) [1, 5]. Die klinische Manifestation einer pHLH kann durch verschiedene Stimuli getriggert werden, wobei Infektionen eine führende Rolle zukommt [1]. Bedingt durch die Gendefekte findet keine Zytolyse durch natürliche Killerzellen und zytotoxische T-Zellen statt. Infizierte Zellen werden ineffektiv eliminiert, was zu einer anhaltenden Ausschüttung von Interferon (IFN)-γ und zu einer überschießenden Aktivierung des Immunsystems führt [1, 6]. IFN-γ: Auslöser des Zytokinsturms Das Zytokin IFN-γ ist der zentrale Mediator für die Hyperinflammation – eine direkte Folge des sich selbst verstärkenden Kreislaufs aus anhaltender Aktivierung der zytotoxischen T-Zellen und Makrophagen sowie der fehlenden Pathogenelemination. Dass IFN-γ in der Pathogenese der HLH eine Schlüsselrolle innehat, wurde in Studien nachgewiesen [6, 7, 8]. Demzufolge wurde IFN-γ schon früh als mögliches Target für eine zielgerichtete Therapie bei HLH diskutiert, mit dem Ziel, den Zytokinsturm frühzeitig und an entscheidender Stelle abzuschwächen bzw. zu unterbrechen. Therapieoptionen bei der pHLH Wird die pHLH nicht rechtzeitig behandelt, sterben die Patienten meist in kürzester Zeit an Neutropenie- bedingten Komplikationen von Infektionen, Multiorganversagen oder den Folgen neurologischer Manifestationen [1, 9]. Das Behandlungsziel besteht in der Suppression der entzündlichen Reaktion, um die Chance auf eine HSZT und damit eine Heilung zu erhalten. Die Onkopedia-Leitlinie empfiehlt das HLH-1994-Protokoll, das eine Induktion mit hochdosiertem Dexamethason und i. v. Etoposid sowie eine Erhaltungstherapie mit Cyclosporin vorsieht [1]. In der Studie HLH94 wurde mit diesem Regime bei Kindern <15 Jahre eine Überlebensrate von 54 % nach 5 Jahren erzielt [10]. Ein unerfüllter Bedarf Die Toxizität der Immunochemotherapie ist eine Ursache von Morbidität und in den vergangenen 20 Jahren ist es trotz zunehmend aggressiveren Regimes nicht gelungen, die pHLH-assoziierte Mortalität zu vermindern [11]. In Europa ist zudem keine Standardtherapie für die rezidivierte oder refraktäre pHLH verfügbar. Angesichts des Bedarfs an weniger toxischen Therapieoptionen, wurde der humane, monoklonale Interferon-γ-Antikörper Emapalumab gezielt zur Behandlung der pHLH entwickelt. In den USA (noch nicht in Europa) wurde Emapalumab bereits als Salvage-Therapie zugelassen [1, 11]. In der zulassungsrelevanten Studie (Phase 2–3) wurden 34 überwiegend vorbehandelte Patienten ≤18 Jahren mit reaktivierter oder progredienter pHLH zusätzlich zu Dexamethason alle 3 Tage mit Emapalumab behandelt [11]. Das mediane Alter betrug 1,0 (0,1–13,0) Jahre. Nach 8 Wochen hatten 63 % der vorbehandelten Patienten bzw. 65 % der Gesamtgruppe angesprochen. In der Subgruppe der vorbehandelten Kinder erzielten 26 % eine Komplettremission, und 70 % konnten allogen transplantiert werden. Die Studiendaten bestätigen dank des zielgerichteten Wirkansatzes ein gutes Sicherheitsprofil von Emapalumab [11]. Fallbeispiel: Ungewöhnliche Präsentation und aggressiver Verlauf einer pHLH Dr. Christian Klemann, Klinik für Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie, Medizinische Hochschule Hannover (MHH) Wie sehr es in der klinischen Praxis auf eine möglichst rasche Diagnose und Therapie ankommt, zeigt das Fallbeispiel eines Kleinkindes mit schwer verlaufender pHLH. Der bis dahin gesunde 2 1/4 Jahre alte Junge wurde vom Kinderarzt aufgrund von hohem Fieber, reduziertem Allgemeinzustand und Inappetenz nach initial banalem Infekt der oberen Luftwege mit Amoxicillin behandelt und wegen weiterhin progredienter Symptomatik in eine Kinderklinik eingewiesen. Das klinische Bild war unübersichtlich mit ausgeprägter Hepatosplenomegalie, deutlich erhöhten Transaminasen (ca. 5.000 U/l), Thrombopenie mit diffuser Blutungsneigung, Pleuraerguss und Aszites. Es bestand eine Leukozytose, das C-reaktive Protein (CrP) war nicht relevant erhöht. Als Arbeitsdiagnose galt ein fulminantes akutes Leberversagen. Bei Progredienz der Klinik und Kreislaufinsuffizienz erfolgte die Übernahme auf die Intensivstation. Kurz darauf war wegen respiratorischer Insuffizienz eine Intubation erforderlich. Die Bronchoskopie ergab initial außer einer ubiquitären Entzündung keinen wegweisenden Befund. Eine Knochenmarkpunktion zeigte vereinzelte Hämophagozytosen. Der konsiliarisch hinzugezogene Kinderonkologe verschickte Material zur HLH-spezifischen Diagnostik nach Rücksprache mit dem HLH-Referenzzentrum (www.uke.de/hlh) an das Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI) des Universitätsklinikums Freiburg. Wegen auffällig erhöhter SMA (smooth muscle antigen)- sowie AntissDNA- Antikörper wurde unter dem Verdacht auf eine fulminante Autoimmunhepatitis eine Behandlung mit Dexamethason eingeleitet. Aufgrund klinischer Progredienz wurde das Kind an Tag 7 nach Symptombeginn zur intensivmedizinischen Betreuung an die MHH überwiesen. Bei Aufnahme des intubierten Patienten bestanden ein mäßiger Beatmungsbedarf, eine katecholaminpflichtige Kreislaufinsuffizienz, ausgeprägte Laktatazidose und ein klinisch wie laborchemisch akutes Leberversagen. Fieber bestand zu diesem Zeitpunkt nicht mehr. Es zeigten sich einzelne Petechien bei Thrombopenie. Insgesamt bot sich das Bild eines hyperdynamen Kreislaufversagens. Ein Infektfokus war nicht ersichtlich, das CrP nach wie vor nicht relevant erhöht, das IL-6 jedoch drastisch (Abb. 2b). Im Verlauf des Aufnahme- und des Folgetages trat eine Progression des respiratorischen und Kreislaufversagens ein, mit Volumen- und hohem Katecholaminbedarf, rasch fortschreitender Niereninsuffizienz mit Erfordernis einer Hämofiltration, sowie kaum substituierbarer Gerinnung, Thrombozytopenie und Anämie, welche jeweils Transfusionen erforderten (Abb. 2a). Radiologisch bestanden alveoläre Verschattungen und Dystelektasen. Bronchoskopisch zeigten sich eine deutlich gerötete Schleimhaut und Fibrinausgüsse der Bronchien. Das respiratorische Versagen ließ sich auch durch HFO (High Frequency Oscillation)-Beatmung kaum stabilisieren. In Anbetracht massiv erhöhter IL-6-Werte (Abb. 2b) wurde am Tag 8 eine Plasmapheresetherapie eingeleitet, die aber ebenfalls nicht zu einer klinischen Stabilisierung führte. Abb. 2 Verlauf der HLH-Parameter (a) und Entzündungsparameter (b) bei einem pHLH-Patienten zwischen Aufnahme ITS (Tag 7) und Tod (Tag 11) mit freundlicher Genehmigung von Dr. Christian Klemann, Hannover × Nachweis eines XLP-1-Syndroms Die HLH-Diagnostik zeigte das Fehlen der Expression des SAP-Proteins in Lymphozyten, sodass die Diagnose eines XLP-1-Syndroms (X-linked lymphoproliferative disease Typ 1) gestellt wurde. Die erneute Familienanamnese ergab einen ca. 10 Jahre zurückliegenden, unklaren Todesfall eines 3-jährigen Jungen in der mütterlichen Linie, der ähnliche Symptome hatte. Es lag nun also eine primäre HLH als ursächliche Erkrankung für das klinische Bild vor. Das Ferritin war mit knapp 23.000 μg/l (Norm 15–150 μg/l) und der lösliche IL-2-Rezeptor mit über 16.000 kU/l (Norm: 223–710 kU/l) deutlich erhöht. Die Triglyceride waren normwertig, das minimale Fibrinogen betrug 1,07 g/l (Norm: 1,8–3,5 g/l) (Abb. 2a). Die virologischen Untersuchungen ergaben eine akute EBV (Epstein-Barr-Virus)-Infektion, die als Trigger der HLH anzusehen ist, mit einer extrem hohen Viruslast von 5 Mio. IU/ml, sodass die zuvor empirisch eingeleitete Ganciclovir-Therapie fortgesetzt wurde. Nach Sicherung der pHLH-Diagnose wurde gemäß HLH-Protokoll eine immunsuppressive Therapie mit Rituximab, Etoposid und Dexamethason zusätzlich zur bestehenden Behandlung mit Ganciclovir und Immunglobulinen eingeleitet. Trotz maximaler Therapie kam es dennoch zur weiteren klinischen Verschlechterung, nun auch mit Krampfanfällen, unbeherrschbarer, diffuser Blutungsneigung, massiver Lactatazidose (~40 mmol/l) und Zunahme des Kreislaufversagens, sodass das Kind am 11. Tag nach Symptombeginn leider verstarb. Bei einer „typischen“ Säuglings-HLH erwägen Kliniker und insbesondere Kinderonkologen meist schnell diese Diagnose, so dass eine entsprechende Therapie eingeleitet wird. Hier war die Diagnostik erschwert aufgrund des Auftretens im Kleinkindalter, des fehlenden Fiebers und der unübersichtlichen klinischen Situation mit zahlreichen involvierten Fachabteilungen und dem dominierenden V. a. Leberversagen, gefolgt von Kreislaufversagen. Dennoch konnte die Diagnose letztendlich gestellt werden, in Anbetracht der Schwere des Krankheitsbildes war das Kind jedoch nicht mehr zu retten. Durch die genetischen Befunde wird anderen Jungen der mütterlichen Familienlinie dies jedoch erspart werden können. Fazit Pädiater aller Fachrichtungen profitieren von einer Schulung in Mustererkennung, um ungewöhnliche Präsentationen wahrnehmen und seltene Erkrankungen, wie eine HLH, als Differenzialdiagnose in Betracht ziehen zu können. Bei unklarem inflammatorischem Krankheitsbild sollten die HLH-Kriterien geprüft werden; sind 5 davon erfüllt, ist eine HLH wahrscheinlich. Die 8 HLH-Kriterien leisten Hilfestellung, um die Wahrscheinlichkeit einer HLH abzuschätzen, beweisen eine HLH aber nicht und schließen sie auch nicht aus (insbesondere das Fehlen von Hämophagozytosen schließt eine HLH nicht aus). Hilfreich sind ergänzende Kriterien, z. B. Erhöhung von LDH, Transaminasen, Bilirubin, Exanthem. Eine pHLH kann sich auch jenseits des Säuglingsalters, fulminant, atypisch oder inkomplett manifestieren. Funktionsdiagnostik (HLH-Referenzzentrum, Hamburg, Messung durchgeführt in Freiburg) kann die pHLH von sHLH differenzieren. Insbesondere bei Jungen ist an eine XLP-1- oder XLP-2-Erkrankung zu denken, wobei die XLP-1 häufig schwerer verläuft. Die Familienanamnese ist u. a. bei X-chromosomal vererbten Krankheiten (wie XLP-1/-2) häufig wegweisend. Es besteht ein Bedarf an Früherkennung und weiteren Second-line-Therapieoptionen. Literatur Onkopedia-Leitlinie „Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)“, Stand: April 2020; https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/haemophagozytischelymphohistiozytose-hlh/@@guideline/html/index.html Allen CE et al., Pediatr Blood Cancer 2008, 50:1227–1235 Evaluation pHLH-Bedarfsanalyse, Sobi Advisory Board, 13.05.2020, data on file Henter JI et al., Pediatr Blood Cancer 2007, 48:124–131 Marsh RA et al., Br J Haematol 2018, 182:185–199 De Saint Basile G et al., Ann NY Acad Sci 2011, 1246:64–76 Jordan MB et al., Blood 2004, 104:735–743 La Rosée P, Blood 2016, 127:1626–1627 Marsh RA et al., Br J Haematol 2011, 154:556–563 Trottestam H et al., Blood 2011, 118:4577–4584 Locatelli F et al., N Engl J Med 2020, 382:1811–1822 Impressum "Fieber, Zytopenie, Hepatospleno-megalie: Ergibt sich aus dieser Symptomtrias eine eindeutige Diagnose?” Literaturarbeit und Kasuistik Berichterstattung: Dr. Günter Springer, Darmstadt Report aus der Industrie in „Monatsschrift Kinderheilkunde“, Band 168, Heft 11, November 2020 Mit freundlicher Unterstützung der Swedish Orphan Biovitrum GmbH, Martinsried Corporate Publishing (verantwortl. i. 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