POSEIDON-Regime überzeugte auch in prognostisch ungünstigen Subgruppen

Mit der Kombination aus Durvalumab und Tremelimumab zusätzlich zur platinbasierten Chemotherapie ist seit April 2023 eine neue Option für therapienaive Patientinnen und Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (mNSCLC) ohne sensibilisierende Mutationen des EGFR (epidermal growth factor receptor) oder ALK- (Anaplastische Lymphomkinase) Translokationen verfügbar [1, 2]. Das Kombinationsregime reduzierte nach vier Jahren das Mortalitätsrisiko in der Phase-3-Studie POSEIDON im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie um ein Viertel. Vom POSEIDON-Regime profitierten auch die prognostisch ungünstigen Risikogruppen mit KRAS- und STK11-Mutationen [3, 4]. Die internationale Phase-3-Studie POSEIDON prüfte erstmals die duale Immuncheckpoint-Blockade mit dem PD-L1- (programmed cell death ligand-1) Inhibitor Durvalumab (Imfinzi®) und dem CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4) Inhibitor Tremelimumab (Tremelimumab AstraZeneca) an 1.013 nicht vorbehandelten Erkrankten mit metastasiertem NSCLC und EGFR- und ALK-Wildtyp [5]. Sie erhielten 1:1:1 randomisiert vier Zyklen (q3w) platinbasierter Chemotherapie (CT)# plus Tremelimumab/Durvalumab (T+D+CT), gefolgt von Durvalumab alle vier Wochen als Erhaltung bis zum Progress und einer Dosis Tremelimumab in Woche 16 oder vier Zyklen CT plus Durvalumab (D+CT)* mit anschließender Durvalumab-Erhaltungstherapie oder 4–6 Zyklen einer alleinigen platinbasierten CT [5]. Anhaltender Überlebensvorteil durch das POSEIDON-Regime Mit dem POSEIDON-Regime wurde im Vergleich zur Chemotherapie allein eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) erreicht: Nach einem Follow-up von median 46,5 Monaten war das mediane OS unter dem POSEIDON-Regime mit 14,0 Monaten deutlich länger als unter alleiniger CT mit 11,7 Monaten, was einer Reduktion des Sterberisikos um 25% entspricht (HR 0,75; 95% KI 0,63–0,88). Nach 4 Jahren war im Prüfarm noch jede fünfte Person am Leben, im Kontrollarm nur etwa jede 13. Person (20,7% vs. 8,3%) [3]. Induktions-CT zahlte sich aus In einer explorativen Analyse wurde das Ansprechen nach 2 Zyklen CT mit 4 Zyklen verglichen. Demnach zahlte sich die Induktionsphase über 4 Zyklen aus. Von 201 Patientinnen und Patienten, die unter alleiniger CT nach 2 Zyklen eine stabile Erkrankung aufwiesen, erreichten 19,4% (39/201) nach 4 Zyklen ein partielles Ansprechen. Nach zwei CT-Zyklen hatten 180 mit dem POSEIDON-Regime behandelte Patientinnen und Patienten eine stabile Erkrankung erreicht, nach insgesamt vier CT-Zyklen hatten 47 von ihnen (26,1%) mit einer partiellen Remission auf T+D+CT angesprochen [6]. Prognostisch ungünstige Subgruppen Mit zunehmender klinischer Erfahrung lassen sich heute beim NSCLC Subgruppen identifizieren, die trotz Standardtherapie eine schlechte Prognose aufweisen: Hierzu gehören Betroffene mit den beim NSCLC häufigen Alterationen im KRAS- und STK11-Gen [7, 8]. Es gibt Hinweise, dass STK11-mutierte Tumoren, die als immunologisch “kalt” gelten, mit einem schlechteren Outcome unter Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) assoziiert sind [8]. KRAS-mutierte NSCLC weisen häufig STK11-Ko-Mutationen auf und auch dies scheint mit einem schlechten klinischen Verlauf einherzugehen [7]. Kürzlich vorgestellte explorative Subgruppenanalysen der POSEIDON-Studie verdeutlichten, dass Patientinnen und Patienten mit STK11- und KRAS-mutierten Tumoren in besonderem Maße von der Therapie mit dem POSEIDON-Regime profitierten [3, 4]. So hatten Patientinnen und Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinomen der Lunge und mutiertem STK11-Gen im Vergleich zum CT-Kontrollarm ein um 38% geringeres Sterberisiko, das mediane OS wurde um >4 Monate verlängert (15,0 vs. 10,7 Monate; HR 0,62; 95% KI 0,34–1,12). Nach drei Jahren lebten im Kontrollarm nur noch 4,5%, im Arm mit dem POSEIDON-Regime dagegen 25,8% [3]. Positive Daten liegen auch für Patientinnen und Patienten mit KRAS-mutiertem Nicht-Plattenepithelkarzinom der Lunge vor: Die mit dem POSEIDON-Regime Behandelten überlebten 25,7 Monate und damit mehr als doppelt so lange wie die der Kontrollgruppe mit nur 10,4 Monaten (HR 0,55; 95% KI 0,36–0,85; Abb. 1). Die 3-Jahresraten des OS betrugen 40,0% bzw. 15,8% [3]. Abb. 1: POSEIDON-Studie: Gesamtüberleben in den drei Armen bei Patientinnen und Patienten mit nicht-plattenepithelialem metastasiertem NSCLC und KRAS-Mutation (nach [5]) Springer Medizin Verlag GmbH × Auch das Gesamtansprechen war sowohl bei STK11m (45,2% vs. 27,3%) als auch bei KRASm (55,0% vs. 21,2%) unter dem POSEIDON-Regime günstiger als mit der CT. Dies galt ebenso für die mediane Dauer des Ansprechens bei STK11m (13,6 vs. 3,3 Monate) und KRASm (nicht erreicht vs. 5,4 Monate) [4]. Tremelimumab-Zugabe vorteilhaft Die Hinzunahme von Tremelimumab erwies sich aufgrund des starken OS-Benefits im Vergleich zur Therapie nur mit D+CT* als besonders vorteilhaft für Erkrankte mit STK11- und KRAS-mutierten Tumoren [3, 4]. Das bekannte, günstige Sicherheitsprofil von Durvalumab bestätigte sich in der POSEIDON-Studie und die Therapie war insgesamt gut handhabbar [3, 5]. Schwere Nebenwirkungen aller Grade traten unter T+D+CT bei 44,2%, unter der CT allein bei 35,1% aller Patientinnen und Patienten auf. Bemerkenswert ist auch, dass die auf 5 Zyklen begrenzte, zusätzliche Gabe von Tremelimumab in T+D+CT gegenüber D+CT nicht mit einer relevant höheren Toxizität assoziiert war. Die Raten der zum Therapieabbruch führenden Nebenwirkungen betrugen unter dem POSEIDON-Regime 15,5%, unter D+CT 14,1% und im Kontrollarm 9,9% [5]. Fazit: Bereicherung der Erstlinientherapie Damit ist das Regime T+D+CT aufgrund der anhaltenden OS-Verbesserung eine effiziente und verträgliche Bereicherung der Erstlinientherapie des metastasierten NSCLC ohne EGFR- und ALK-Alterationen. Von besonderem Benefit ist die neue Option für Patientinnen und Patienten mit bislang nicht zielgerichtet therapierbaren Mutationen in den KRAS- und STK11 [3], die mit einem schlechten klinischen Verlauf assoziiert sein können [7, 8]. #Die Chemotherapie-Optionen waren Gemcitabin + Carboplatin/Cisplatin (plattenepitheliales Karzinom), Pemetrexed + Carboplatin/Cisplatin (nicht-plattenepitheliales Karzinom) oder Nab-Paclitaxel + Carboplatin (beide Histologien). *Das Behandlungsregime D+CT ist beim mNSCLC nicht zugelassen. IMFINZI® 50mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Wirkstoff: Durvalumab. Verschreibungspflichtig. Zus.: Jeder ml Konzentrat enth. 50mg Durvalumab. 1 Durchstechfl. mit 2,4ml enth. 120mg Durvalumab. 1 Durchstechfl. mit 10ml enth. 500mg Durvalumab. Sonst. Bestandt.: Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Trehalose-Dihydrat (Ph.Eur.), Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke. Anw.: NSCLC: IMFINZI ist angezeigt als Monoth. zur Behandl. d. lokal fortgeschritt., inoper. NSCLC bei Erw., deren Tumoren PD-L1 in ≥1% d. Tumorzellen exprimieren u. deren Krankheit nach einer pt-basierten Radiochemoth. nicht fortgeschritten ist. IMFINZI in Komb. mit Tremelimumab u. einer pt-basierten Chemoth. ist angezeigt bei Erw. zur Erstlinienbehandl. d. metastasierten NSCLC ohne sensibilisierende EGFR-Mutationen od. ALK-positive Mutationen. SCLC: IMFINZI in Komb. mit Etoposid u. entweder Carboplatin od. Cisplatin ist angezeigt bei Erw. zur Erstlinienbehandl. d. ES-SCLC. BTC: IMFINZI in Komb. mit Gemcitabin u. Cisplatin ist angezeigt bei Erw. zur Erstlinienbehandl. nicht resezierb. od. metastasierter biliärer Tumore. HCC: IMFINZI in Komb. mit Tremelimumab ist angezeigt bei Erw. zur Erstlinienbehandl. d. fortgeschritt. od. nicht resezierb. HCC. Gegenanz.: Überempfindlichkeit gegen d. Wirkstoff od. e. d. sonst. Bestandt.. Nebenw.: Imfinzi als Monoth.: Sehr häufig: Infekt. d. oberen Atemwege, Hypothyreose, Husten/produktiver Husten, Diarrhö, Abdominalschmerzen, Hautausschl., Pruritus, Arthralgie, Pyrexie. Häufig: Pneumonie, Influenza, orale Candidose, Infekt.v. Zähnen u. oralen Weichteilen, Hyperthyreose, Pneumonitis, Dysphonie, Aspartataminotransferase erhöht od. Alaninaminotransferase erhöht, Nachtschweiß, Myalgie, erhöhter Kreatininspiegel im Blut, Dysurie, periph. Ödem, infusionsbez. Reakt.. Gelegentl.: Thyreoiditis, Nebenniereninsuff., interstit. Lungenerkrank., Kolitis, Pankreatitis, Hepatitis, Dermatitis, Psoriasis, Myositis, Nephritis. Selten: Immunthrombozytopenie, Typ-1-Diabetes-mell., Hypophysitis/Hypophyseninsuff., Diabetes insipidus, Myasthenia gravis, Meningitis, Myokarditis, Pemphigoid, Polymyositis, nichtinfektiöse Zystitis. Nicht bekannt: nichtinfektiöse Enzephalitis, Guillain-Barré-Syndr., transverse Myelitis. IMFINZI in Komb. mit Chemoth.: Sehr häufig: Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, vermind. Appetit, Husten/produktiver Husten, Diarrhö, Abdominalschmerzen, Verstopfung, Übelkeit, Erbrechen, Aspartataminotransferase erhöht od. Alaninaminotransferase erhöht, Hautausschl., Alopezie, Pruritus, Pyrexie, Fatigue. Häufig: Pneumonie, Infekt. d oberen Atemwege, febrile Neutropenie, Panzytopenie, Nebenniereninsuff., Hyperthyreose, Hypothyreose, periph. Neuropathie, Pneumonitis, Stomatitis, Hepatitis, Dermatitis, Myalgie, Arthralgie, erhöhter Kreatininspiegel im Blut, Dysurie, periph. Ödem, infusionsbez. Reakt. Gelegentl.: orale Candidose, Influenza, Infekt. v. Zähnen u. oralen Weichteilen, Thyreoiditis, Typ-1-Diabetes-mell., interstiti. Lungenerkrank., Dysphonie, Kolitis, Pankreatitis, Pemphigoid, Nachtschweiß, Psoriasis. IMFINZI in Komb. mit Tremelimumab 75mg u. pt-basierter Chemoth.: Sehr häufig: Infekt. d. oberen Atemwege, Pneumonie, Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Hypothyreose, vermind. Appetit, Husten/produktiver Husten, Übelkeit, Diarrhö, Verstopfung, Erbrechen, Aspartataminotransferase erhöht/Alaninaminotransferase erhöht, Alopezie, Hautausschl., Pruritus, Arthralgie, Fatigue, Pyrexie. Häufig: Influenza, orale Candidose, febrile Neutropenie, Panzytopenie, Hyperthyreose, Nebenniereninsuff., Hypophyseninsuff./Hypophysitis, Thyreoiditis, periph. Neuropathie, Pneumonitis, Dysphonie, Stomatitis, erhöhte Amylase, Abdominalschmerzen, erhöhte Lipase, Kolitis, Pankreatitis, Hepatitis, Myalgie, erhöhter Kreatininspiegel im Blut, Dysurie, periph. Ödem, infusionsbez. Reakt.. Gelegentl.: Infekt. v. Zähnen u. oralen Weichteilen, Immunthrombozytopenie, Diabetes insipidus, Typ-1-Diabetes-mell., Enzephalitis, Myokarditis, interstit. Lungenerkrank., Dermatitis, Nachtschweiß, Pemphigoid, Myositis, Polymyositis, Nephritis, nichtinfektiöse Zystitis. Nicht bekannt: Myasthenia gravis, Guillain-Barré-Syndr., Meningitis, Perforation d. Darms, Perforation d. Dickdarms. IMFINZI in Komb. mit Tremelimumab 300mg: Sehr häufig: Hypothyreose, Husten/produktiver Husten, Diarrhö, Abdominalschmerzen, Aspartataminotransferase erhöht/Alaninaminotransferase erhöht, Hautausschl., Pruritus, Pyrexie, periph. Ödem. Häufig: Infekt. d. oberen Atemwege, Pneumonie, Influenza, Infekt. v. Zähnen u. oralen Weichteilen, Hyperthyreose, Thyreoiditis, Nebenniereninsuff., Pneumonitis, erhöhte Lipase, erhöhte Amylase, Kolitis, Pankreatitis, Hepatitis, Dermatitis, Nachtschweiß, Myalgie, erhöhter Kreatininspiegel im Blut, Dysurie, infusionsbez. Reakt. Gelegentl.: orale Candidose, Hypophyseninsuff./Hypophysitis, Myasthenia gravis, Meningitis, Myokarditis, Dysphonie, interstit. Lungenerkrank., Pemphigoid, Myositis, Polymyositis, Nephritis. Nicht bekannt: Immunthrombozytopenie, Diabetes insipidus, Typ-1-Diabetes-mell., Guillain-Barré-Syndr., Enzephalitis, Perforation d. Darms, Perforation d. Dickdarms, nichtinfektiöse Zystitis. Weitere Hinw.: s. Fachinformation. Pharmazeutischer Unternehmer: AstraZeneca GmbH, Friesenweg 26, 22763 Hamburg, E-Mail: azinfo@astrazeneca.com, www.astrazeneca.de, Servicehotline für Produktanfragen: 0800 22 88 660. Stand: 04/2023. Tremelimumab AstraZeneca 20mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ▼Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Wirkstoff: Tremelimumab. Verschreibungspflichtig. Zus.: Jeder ml Konzentrat enth. 20mg Tremelimumab. 1 Durchstechfl. mit 1,25ml Konzentrat enth. 25mg Tremelimumab. 1 Durchstechfl. mit 15ml Konzentrat enth. 300mg Tremelimumab. Sonst. Bestandt.: Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Trehalose-Dihydrat (Ph.Eur.), Natriumedetat (Ph.Eur.), Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke. Anw.: Tremelimumab AstraZeneca in Komb. mit Durvalumab u. einer pt-basierten Chemoth. ist angezeigt bei Erw. zur Erstlinienbehandl. d. metastasierten NSCLC ohne sensibilisierende EGFR-Mutationen od. ALK-positive Mutationen. Gegenanz.: Überempfindlichkeit gegen d. Wirkstoff od. e. d. sonst. Bestandt.. Nebenw.: Tremelimumab in Komb. mit Durvalumab u. pt-basierter Chemoth.: Sehr häufig: Infekt. d. oberen Atemwege, Pneumonie, Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Hypothyreose, vermind. Appetit, Husten/produktiver Husten, Übelkeit, Diarrhö, Verstopfung, Erbrechen, Aspartataminotransferase erhöht/Alaninaminotransferase erhöht, Alopezie, Hautausschl., Pruritus, Arthralgie, Fatigue, Pyrexie. Häufig: Influenza, orale Candidose, febrile Neutropenie, Panzytopenie, Hyperthyreose, Nebenniereninsuff., Hypophyseninsuff./Hypophysitis, Thyreoiditis, Pneumonitis, Dysphonie, Stomatitis, erhöhte Amylase, Abdominalschmerzen, erhöhte Lipase, Kolitis, Pankreatitis, Hepatitis, Myalgie, erhöhter Kreatininspiegel im Blut, Dysurie, periph. Ödem, infusionsbez. Reakt. Gelegentl.: Infekt. v. Zähnen u. oralen Weichteilen, Immunthrombozytopenie, Diabetes insipidus, Typ-1-Diabetes-mell., Enzephalitis, Myokarditis, interstit. Lungenerkrank., Dermatitis, Nachtschweiß, Pemphigoid, Myositis, Polymyositis, Nephritis, nichtinfektiöse Zystitis. Nicht bekannt: Myasthenia gravis, Guillain-Barré-Syndr., Meningitis, Perforation d. Darms, Perforation d. Dickdarms. Weitere Hinw.: s. Fachinformation. Pharmazeutischer Unternehmer: AstraZeneca GmbH, Friesenweg 26, 22763 Hamburg, E-Mail: azinfo@astrazeneca.com, www.astrazeneca.de, Servicehotline für Produktanfragen: 0800 22 88 660. Stand: Q1/2023. Literatur Fachinformation Imfinzi®, Stand April 2023 Fachinformation Tremelilumab AstraZeneca®, Stand Februar 2023 Johnson ML et al., Ann Oncol 2022,33(suppl_7): S1424-S1425 Peters S et al., J ThoracOncol 2022,17:S39–S41 Johnson ML et al., J Clin Oncol 2023, 41:1213–1227 Reinmuth N et al., J Thorac Oncol 2023, 18:S4–S46 Skoulidis F et al., CancerDiscov 2018, 8:822–835 Rosellini P et al., Eur J Cancer 2022,172:85–95 Impressum Deutliche Verlängerung des Gesamtüberleben gegenüber Chemotherapie beim mNSCLC POSEIDON-Regime überzeugte auch in prognostisch ungünstigen Subgruppen Literaturarbeit Bericht: Dr. Katharina Arnheim, Freiburg i. Br. Pharmawissen aktuell 526613 in: Die Onkologie 10/2023 PneumoNews 5/2023 Mit freundlicher Unterstützung der AstraZeneca GmbH, Hamburg Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Teresa Windelen Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF-Download: Deutliche Verlängerung des Gesamtüberleben gegenüber Chemotherapie beim mNSCLC - POSEIDON-Regime überzeugte auch in prognostisch ungünstigen Subgruppen

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