Isatuximab-Kombinationstherapien im Rezidiv

Die Therapie von Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom (RRMM) hat sich in den vergangenen Jahren deutlich weiterentwickelt. Für die Behandelnden ergeben sich mit diesem Fortschritt jedoch weitere Herausforderungen bei der Therapie neuer Patientenpopulationen, beispielsweise mit Zugewinn oder Amplifikation des Chromosoms 1q (Gain/Amp[1q]) oder einer Lenalidomid-Refraktärität. In der Regel kommt es beim MM trotz initial erfolgreicher Therapie nach einer bestimmten Zeit zum Rezidiv und/oder einer Refraktärität gegenüber den eingesetzten Wirkstoffen. Der frühe Einsatz von neuartigen Therapieoptionen, wie gegen CD38 gerichteten Antikörper-basierten Kombinationen, kann für Patientinnen und Patienten mit RRMM von Vorteil sein, erklärte Prof. Dr. Stefan Knop, Leitung Klinik für Innere Medizin 5, stellvertretende Leitung Onkologisches Zentrum Klinikum Nürnberg, Uniklinikum Erlangen. Daten zum progressionsfreien Überleben 2 (PFS2; definiert als die Zeit zwischen der Randomisierung und dem Progress oder Tod unter der ersten Folgetherapie) deuten laut Knop darauf hin [1]. Sowohl in der IKEMA-Studie zu Isatuximab in Kombination Carfilzomib und Dexamethason (Isa-Kd) als auch in der ICARIA-MM-Studie zu Isatuximab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Isa-Pd) wurde unter der Isatuximab-basierten Dreifach-Therapie gegenüber der Kontrolle ein signifikanter PFS2-Vorteil beobachtet (IKEMA: Median 47,2 Monate vs. 35,6 Monate; Hazard Ratio [HR] 0,68; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,50-0,94; ICARIA-MM: Median 17,5 Monate vs. 12,9 Monate; HR 0,76; p=0,020) [1, 2]. Knop zufolge gibt es erste Hinweise dafür, dass Betroffene, die bereits mit einem Anti-CD38-Antikörper behandelt wurden und deren Erkrankung nicht refraktär war, von einer erneuten, gegen CD38 gerichteten Therapie profitieren können. Zytogenetische Aberrationen Gain/Amp(1q) Für Patientinnen und Patienten mit Gain/Amp(1q) ist die Prognose vergleichsweise schlecht [3, 4]. Von Gain(1q) spricht man, wenn eine zusätzliche Kopie des Chromosoms 1q vorliegt (drei Kopien insgesamt); Amp(1q) bedeutet eine Amplifikation von 1q, mit mindestens zwei zusätzlichen Kopien (vier oder mehr Gesamtkopien). Leitlinienempfehlungen zur Testung auf Gain/Amp(1q) sind derzeit nicht konsistent, etwa was Zeitpunkt und Methode der Testung betrifft. Einige Leitlinien, wie bespielsweise die der European Society for Medical Oncology (ESMO) und des National Comprehensive Cancer Network (NCCN), definieren Gain/Amp(1q) als Hochrisikofaktor und empfehlen die Einbeziehung dieses Faktors in FISH(Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung)-Panel-Tests [5, 6]. Subgruppen-Auswertungen der IKEMA- und ICARIA-Studien zeigten, dass auch Patientinnen und Patienten mit Gain/Amp(1q) von der Isatuximab-Kombinationstherapie mit Kd und Pd profitieren [7]. IKEMA-Studie: Isa-Kd zeigte PFS-Vorteil bei Gain/Amp(1q) Dr. Ceri Bygrave, Myeloma Lead, University Hospital of Wales, Cardiff, UK, präsentierte Auswertungen von Subgruppen-Analysen von Patientinnen und Patienten mit Gain/Amp(1q) in der IKEMA- und der ICARIA-Studie. Zur Identifikation von Betroffenen mit schlechter Prognose wurden Cut-off-Werte für die Definition der 1q-Positivität mittels FISH definiert. Bei den Post-hoc-Analysen der IKEMA- und der ICARIA-Subgruppen Gain(1q) und Amp(1q) wurde ein Cut-off-Wert von 30% (Prozentsatz von Zellen mit Gain/Amp[1q]) angesetzt [8, 9]. Der Wert lag damit höher als der in der Literatur vorgeschlagene Schwellenwert von 20% [10, 11]; einige Studien verwenden Werte von weniger als 20%, die möglicherweise weniger robust sind [11]. In der Zulassungsstudie IKEMA wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Isa-Kd mit Kd verglichen [8]. In die randomisierte, offene Phase-III-Studie wurden 302 Erwachsene (≥18 Jahre) mit RRMM eingeschlossen. Sie hatten bereits 1-3 Vortherapien erhalten und wurden im Verhältnis 3:2 auf Isa-Kd (n=179) oder auf Kd (n=123) randomisiert. Die Behandlung erfolgte in 28-tägigen Zyklen bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität [10]. Eine Subgruppen-Analyse der Studie IKEMA befasste sich mit Patientinnen und Patienten, die eine Gain(1q)- bzw. Amp(1q)-Aberration aufwiesen. Sowohl Patientinnen und Patienten mit Gain(1q) als auch Studienteilnehmende mit Amp(1q) erzielten durch Isa-Kd einen PFS-Vorteil verglichen mit Kd: In der Gain(1q)-Subgruppe wurde das mediane PFS (mPFS) unter Isa-Kd nicht erreicht, während es unter Kd 18,2 Monate betrug (HR 0,46; 95%-KI 0,22-0,94); in der Amp(1q)-Subgruppe lag das mPFS bei 18,8 Monaten unter Isa-Kd vs. 13,2 Monate unter Kd (HR 0,69; 95%-KI 0,28-1,71; Abb. 1) [7]. Abb. 1: Studie IKEMA (Post-hoc-Analyse): Progressionsfreies Überleben unter Isa-Kd versus Kd bei Patientinnen und Patienten mit RRMM und a) Gain(1q)- bzw. b) Amp(1q)-Abberation, die bereits 1-3 Vortherapien erhalten haben (modifiziert nach [7]) Springer Medizin Verlag GmbH × Drei Jahre progressionsfrei In der Gesamtpopulation zeigte die finale Analyse zum PFS nach einem medianen Follow-up von 44 Monaten ein mPFS von fast drei Jahren (35,7 Monate vs. 19,2 Monate unter Kd; HR 0,58; 95,4%-KI 0,42-0,79). Dies ist das bisher längste mPFS, das in Studien mit Proteasom-Inhibitor(PI)-basierten Therapien in der rezidivierten Situation nach einer vorherigen Therapie (einschließlich Lenalidomid) erzielt wurde. Tiefes Ansprechen: ein Drittel erreicht MRD-Negativität Auch hinsichtlich der Konsistenz und Tiefe des Ansprechens zeigte Isa-Kd einen Vorteil. So waren die Raten für komplette Remissionen (CR) und auch sehr gute partielle Remission oder besser (≥VGPR) unter Isa-Kd höher als unter Kd (44,1% vs. 28,5%; 72,6% vs. 56,1%). Unter Isa-Kd erreichten 33,5% der Patientinnen und Patienten eine MRD(minimale Resterkrankung)-Negativität, im Kd-Arm waren es 15,4%. Ein konsistenter PFS-Vorteil zeigte sich auch in den Subgruppen-Analysen: So profitierten die Patientinnen und Patienten unabhängig von Alter, Hochrisiko-Zytogenetik, ISS(International Staging System)-Stadium, Nierenfunktion oder vorheriger Gabe von PI oder Immunmodulatoren (IMiD). Isa-Kd wies in der Gesamtpopulation ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil auf: Es verbesserte die klinischen Ergebnisse und zeigte gleichzeitig ein handhabbares Sicherheitsprofil. Zulassungen von Isatuximab beim rezidivierten und refraktären MM Isatuximab (Sarclisa®) ist in der Europäischen Union in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason (Isa-Kd, basierend auf der IKEMA-Studie) zur Behandlung des rezidivierten und refraktären Multiplen Myeloms (RRMM) bei Erwachsenen zugelassen, die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben. Darüber hinaus kann Isatuximab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Isa-Pd, basierend auf der ICARIA-MM-Studie) zur Behandlung des RRMM bei Erwachsenen eingesetzt werden, die mindestens zwei vorausgegangene Therapien, darunter Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor, erhalten haben und unter der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten [15]. ICARIA-Studie: Isa-Pd zeigte PFS-Verlängerung bei Gain/Amp(1q) In der randomisierten, oﬀenen ICARIA-Studie wurde Isa-Pd mit Pd verglichen. Eingeschlossen waren 307 intensiv vorbehandelte Patientinnen und Patienten mit RRMM, die median bereits drei vorherige Therapielinien (darunter Lenalidomid und einen PI) erhalten hatten und innerhalb von 60 Tagen nach Ende der Therapie eine Krankheitsprogression zeigten [12]. In der ICARIA-Studie verlängerte die Kombination Isa-Pd das mPFS im Vergleich zu Pd sowohl bei Patientinnen und Patienten mit Gain(1q) als auch bei denjenigen mit Amp(1q): In der Gain(1q)-Subgruppe betrug das mPFS unter Isa-Pd 13,3 Monate vs. 4,3 Monate im Pd-Arm (HR 0,32; 95%-KI 0,17-0,59), in der Amp(1q)-Subgruppe lag das mPFS bei 8,9 Monaten vs. 2,3 Monate (HR 0,49; 95%-KI 0,24-0,99) [7]. Lenalidomid-refraktäre Patientengruppe Auch Lenalidomid-refraktäre Patientinnen und Patienten sind eine Gruppe mit hohem medizinischen Bedarf. Dr. Albert Oriol, Hematology Department, Institut Català d’Oncologia, Barcelona, Spanien, sprach über Therapiefortschritte bei diesem Patientenkollektiv. In Deutschland erhielten 2016 16% der Betroffenen mit MM Lenalidomid in der Erstlinie und die Hälfte (50%) in der Zweitlinie [13]. Der weit verbreitete frühe Einsatz von Lenalidomid-basierten Therapien bedeutet, dass der Anteil refraktärer Patientinnen und Patienten in späteren Therapielinien entsprechend hoch ist. Daher werden auch ab der Zweitlinie effektive Optionen benötigt. In dieser Population können Carfilzomib- und Pomalidomid-basierte Therapien in Kombination mit Isatuximab (Isa-Kd, Isa-Pd) einen PFS-Vorteil für Lenalidomid-refraktäre Patientinnen und Patienten bewirken. So wurde mit Isa-Kd im Vergleich zu Kd bei den Lenalidomid-Refraktären (HR 0,60; 95%-KI 0,34-1,1) und den Lenalidomid-Refraktären bei letzter Behandlung (HR 0,69; 95%-KI 0,35-1,39) eine Verlängerung des PFS beobachtet [14]. Die Wahrscheinlichkeit für ein PFS nach 18 Monaten betrug für Isa-Kd im Vergleich zu Kd bei Lenalidomid-refraktären Patientinnen und Patienten 53% vs. 31% [14]. Die IKEMA-Daten zeigten, dass der frühe Einsatz von Isatuximab ab der zweiten Therapielinie beim RRMM mit einem Wirksamkeitsvorteil verbunden ist, u. a. bei Patientinnen und Patienten mit Gain/Amp(1q) und bei Lenalidomid-Refraktärität. Dieser Vorteil setzt sich auch unter der ersten Folgetherapie fort [1, 2]. Literatur Martin T et al., Blood Cancer J 2023, 13:72 Richardson PG et al., Lancet Oncol 2022, 23:416-427 D’Agostino M et al., 18th International Myeloma Workshop (IMW) 2021, Wien, Österreich, Präsentation 1083801 You H et al., Frontiers in Oncol 2022, 12:938392 Dimopoulos MA et al., Ann Oncol 2021, 32:309-322 NCCN guidelines, Version 3.2023 Martin T et al., Haematologica (suppl) 2022, 107:2485-2491 Moreau P et al., Lancet 2021, 397:2361-2371 Harrison SJ et al., Br J Haem 2021,194:120-131 Hanamura I, Cancers 2021, 3:256 An G et al., Clin Cancer Res 2015, 2148-2156 Attal M et al., Lancet 2019, 394:2096-2107 Raab MS et al., Br J Haematol 2019, 185:981-984, Supplement Dimopoulos MA et al., Am J Hematol 2023, 98:E15-E19 Fachinformation Sarclisa®, Stand: März 2023 Impressum „On the case: Practical discussions and clinical decisions in managing hard-to-treat multiple myeloma populations“, Satellitensymposium anlässlich der European School of Haematology (ESH) Conference „How to Diagnose and Treat: Multiple Myeloma“, Berlin, 15. April 2023 Bericht: Susanne Pickl, Berlin Artikel gedruckt in: InFo Hämatologie + Onkologie 7/2023 Mit freundlicher Unterstützung der Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Frankfurt a. M. Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Anne Kathrin Steeb Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF-Download: Patientengruppen mit schwierig zu behandelndem Multiplem Myelom - Isatuximab-Kombinationstherapien im Rezidiv

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