Wirkansatz mit Bulevirtid senkt Viruslast und Leberwerte

Der Verursacher der Hepatitis D, das Hepatitis-D-Virus (HDV), tritt ausschließlich zusammen mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) auf. Liegt eine HBV/HDV-Koinfektion vor, führt dies langfristig zu einem schwereren Verlauf als eine HBV-Monoinfektion. Bulevirtid, das erste bedingt zugelassene Arzneimittel zur Behandlung von Hepatitis D, ist ein Eintrittsinhibitor, der beide Viren daran hindert, in die Hepatozyten einzudringen und sich dort zu vermehren [1]. Indiziert ist Bulevirtid bei Erwachsenen mit chronischer Hepatitis-D-Virus-Infektion und kompensierter Lebererkrankung, bei denen HDV-RNA im Plasma (oder Serum) nachgewiesen wurde [2]. Weltweit leben schätzungsweise 12 Millionen Menschen mit einer HBV/HDV-Koinfektion [3]. Da Hepatitis D langfristig einen schwereren Verlauf nehme als eine HBV-Monoinfektion, werde sie auch „Hepatitis Devil” genannt, berichtete Prof. Dr. Markus Cornberg, Leitender Oberarzt an der Medizinischen Hochschule Hannover. So erhöht das Vorliegen einer HDV-Infektion das Risiko von HBV-Infizierten für ein hepatozelluläres Karzinom, ebenso die Sterblichkeit bei HIV/HBV-Koinfektion [4, 5]. In Deutschland hätten schätzungsweise 2–5% der Menschen mit HBsAg-Positivität auch eine HDV-Infektion, also etwa 10.000–15.000 Menschen, berichtete Cornberg. Bei HBV auf HDV testen! Zu den Risikogruppen mit hoher HDV-Prävalenz gehören unter anderem i.v. Drogengebraucher*innen, Sexarbeiter*innen, Männer, die Sex mit Männern haben, HCV-Infizierte und Menschen aus Ländern mit hoher Prävalenz wie z. B. der Mongolei und Moldawien [3]. Die Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie empfiehlt eine HDV-Diagnostik bei allen HBV-Patient*innen, bei neu diagnostizierter HBV-Infektion, fehlender HDV-Testung bei bekannter HBV-Infektion und insbesondere bei Exazerbation einer chronischen Hepatitis B [6]. Diagnostiziert wird die HDV-Infektion mittels Nachweis von Anti-HDV-Antikörpern im Immunoassay (EBM-Ziffern 32619 und 32620) und HDV-RNA mittels PCR (EBM-Ziffern 32855, 32856 und 32857). Eine chronische Hepatitis D liegt vor, wenn die Viruslast sechs Monate lang nachweisbar ist. Es besteht eine komplexe Interaktion zwischen HBV und HDV mit fluktuierenden Mustern der viralen Dominanz, bei der zeitweise HBV oder HDV vorherrscht [7]. Lange keine zugelassene Therapie im Markt Die Therapie von HDV-Patient*innen sei oft dringlich, da es häufig junge Patient*innen in einem fortgeschrittenen Erkrankungsstadium seien, betonte Prof. Dr. Reinhart Zachoval, Leberzentrum Sendlinger Tor, München. Die bisherigen Therapieoptionen mit pegyliertem Interferon (PegIFN) als Monotherapie oder in Kombination mit einem Nukleotidanalogon seien ungenügend aufgrund von häufigen Kontraindikationen, Nebenwirkungen und Wiederanstiegen der HDV-Viruslast bei unzureichender Wirksamkeit.b Andererseits gebe es positive Daten zur Langzeit-Nachbeobachtung und eine Elimination von HBsAg und HDV mit PegIFN sei möglich. Bulevirtid als erste bedingt zugelassene Therapie verfügbar Das Hepatitis-D-Virus ist ein Satellitenvirus, das über die Hepatitis-B-Virushülle [1] in die Hepatozyten gelangt und sich dort vermehren kann. Der Entry-Inhibitor Bulevirtid (Hepcludex®) blockiert den Eintritt von HBV und HDV, indem er spezifisch an den nur auf Leberzellen vorkommenden Natrium-Taurocholat-Kotransporter (NTCP) bindet [8]. NTCP ist essentiell für den Eintritt von HDV und HBV in die Leberzelle. Der Entry-Inhibitor erhielt basierend auf den beiden multizentrischen, randomisierten Phase-IIb-Studien MYR 202 und MYR 203 eine bedingte Zulassung zur Behandlung einer chronischen (HDV-)Infektion bei erwachsenen Patient*innen mit kompensierter Lebererkrankung, die im Plasma (oder Serum) positiv auf HDV-RNA getestet wurden [2]. Bulevirtid wird in der Dosierung 2 mg einmal täglich subkutan appliziert [2]. Die Therapie kann – falls eine Behandlung der Hepatitis B erforderlich ist – mit dem Nukleotidanalogon Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) kombiniert werden. Phase II abgeschlossen In der Studie MYR 202 wurde bei Patient*innen mit einer chronischen Hepatitis D die Wirksamkeit und Sicherheit von Bulevirtid plus TDF mit TDF alleine untersucht [9]. Jeweils 28 Patient*innen erhielten Bulevirtid 2 mg plus TDF oder TDF alleine. Das Durchschnittsalter der Patient*innen lag bei 38–39 Jahre, mehr als die Hälfte waren Männer und rund die Hälfte hatte bereits eine Leberzirrhose. Nach 24 Wochen wurde der primäre Endpunkt – HDV-RNA vom Ausgangswert zu Woche 24 nicht mehr nachweisbar oder um ≥2 Logstufen gesunken – erreicht: bei 46% der Patient*innen unter Bulevirtid plus TDF und bei 3% unter TDF alleine (Abb. 1). Außerdem hatten nach 24 Wochen signifikant mehr Patient*innen im Kombinationsarm normale ALT-Werte als im Monotherapie Arm (43% versus 7%; p<0,05). Nach Ende der 24-wöchigen Therapie stiegen sowohl Viruslast als auch Leberwerte wieder an. Abb. 1: Phase-IIb-Studie MYR 202: virologisches Ansprechen unter Bulevirtid 2 mg/Tag plus Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) versus TDF alleine (primärer Endpunkt); links: HDV-Viruslast im Verlauf; rechts: virologisches Ansprechen zu Woche 24 (Ende der Therapie) (modifiziert nach [9]) Springer Medizin Verlag GmbH × In der Studie MYR 203 wurde randomisiert die Wirksamkeit und Verträglichkeit von unter anderem 2 mg Bulevirtid mit der von PegIFN, das zugelassen ist zur Therapie der zugrunde liegenden HBV-Infektion, verglichen. Nach 48 Wochen war der Entry-Inhibitor dem Interferon mit Blick auf das virologische Ansprechenc und die Normalisierung der Leberwerte überlegen [10]. Erste Interimsanalyse der Phase III Eine Interimsanalyse der noch laufenden multizentrischen, offenen, randomisierten Phase-III-Studie MYR 301 weist darauf hin, dass die Monotherapie mit Bulevirtid im Vergleich zu keiner Therapie wirksam und sicher ist [11]. In dieser Studie wird unter anderem randomisiert 2 mg Bulevirtid (n=49) oder eine verzögerte Therapie, beginnend in Woche 48 (n=51), über 144 Wochen verglichen. Die Patient*innen mit chronischer Hepatitis D waren durchschnittlich 41–44 Jahre alt, über die Hälfte waren Männer und knapp die Hälfte hatte eine Leberzirrhose. Nach 24 Wochen lag die HDV-RNA bei 55% der Patient*innen mit Bulevirtid unter der Nachweisgrenze oder war um ≥2 Logstufen gesunken versus 4% bei den unbehandelten Patient*innen (Abb. 2). Abb. 2: Interimsanalyse Phase-III-Studie MYR 301: virologisches Ansprechen unter Bulevirtid 2 mg/Tag versus verzögerter Therapiebeginn zu Woche 48; links: HDV-Viruslast im Verlauf; rechts: virologisches Ansprechen zu Woche 24 (modifiziert nach [11]) Springer Medizin Verlag GmbH × Gute Verträglichkeit Die unerwünschten Ereignisse in der Interimsanalyse der Studie MYR 301 waren mild bis mittelschwer ausgeprägt und es trat kein Bulevirtid-assoziiertes schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis auf [11]. Am häufigsten waren Reaktionen an der Injektionsstelle, auch wenn diese selten auftraten (6%) [11]. Priv.-Doz. Holger Hinrichsen, niedergelassener Facharzt für Innere Medizin und Gastroenterologie in Kiel, machte auf die in den Phase-IIb-Studien beobachteten Anstiege der Gallensäuren im Blut relativ rasch nach Beginn der Bulevirtid-Therapie aufmerksam. Diese seien aber passager. Abschließend wies Cornberg darauf hin, dass es sich bei Bulevirtid im Prinzip nicht um eine direkte antivirale Therapie der HDV-Infektion handelt, wie z. B. ein Hepatitis-C- oder HIV-Proteasehemmer, der zu einem sehr schnellen Abfall der Viruslast führt. Es ist also Geduld gefragt: „Bei vielen Patienten zeigt sich die Wirkung nach 8–12 Wochen, bei manchen erst im weiteren Verlauf.” Die Entwicklung einer direkten antiviralen Therapie bei der Hepatitis D sei auch schwierig, da dieses Virus keine Protease oder Polymerase besitze. Mit Bulevirtid sei daher ein erster großer Schritt in der Behandlung der HDV-Infektion gemacht worden. b PegIFNa und Nukleotidanaloga sind zur Behandlung der zugrunde liegenden chronischen Hepatitis-B-Infektion zugelassen und besitzen keine Zulassung für die Behandlung der chronischen Hepatitis D. c Patient*innen mit nicht nachweisbarer HDV-RNA oder einer Verringerung um 2 log10 von Studienbeginn bis Woche 24. Pflichttext zu Hepcludex® Literatur Hughes S et al., Lancet 2011, 378:73–85 Fachinformation Hepcludex®, Stand: Oktober 2020 Stockdale et al., J Hepatol 2020, 73:523–532 Alfaiate D et al., J Hepatol 2020, 73:533–539 Béguelin C et al., J Hepatol 2017, 66:297–303 Cornberg M et al., Z Gastroenterol 2021, 59:691–776 Schaper M et al., J Hepatol 2010, 52:658–664 Donkers JM et al., J Hep Report 2019, 1:278–285 Wedemeyer et al., EASL 2018, https://www.natap.org/2018/EASL/EASL_88.htm https://www.ema.europa.eu/documents/assessment-report/hepcludex-epar-public-assessment-report_en.pdf Wedemeyer H et al., ILC 2021, Poster 2730 Impressum „Hepatitis D – Wissenschaft und klinische Realität quo vadis? Experten im Dialog”, Webinar, 25. Oktober 2021 Bericht: Andrea Warpakowski, Itzstedt Artikel gedruckt in: Gastro-News, Band 9, Heft 1/2022 Mit freundlicher Unterstützung der Gilead Sciences GmbH, Martinsried Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Hildegard Hausmann Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF: Chronische Hepatitis D - Wirkansatz mit Bulevirtid senkt Viruslast und Leberwerte

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