Komplement-3-Glomerulopathie (C3G): rechtzeitig erkennen, besser versorgen

Die Komplement-3-Glomerulopathie (C3G) ist eine seltene chronische, progressive Nierenkrankheit, die in vielen Fällen in Nierenversagen und letztlich in Nierentransplantationen resultiert. Die Forschung hat in den letzten Jahren die zentrale Bedeutung des alternativen Aktivierungswegs im Komplementsystem in der Pathophysiologie der C3G immer deutlicher belegt. Therapien, die hier ansetzen, werden derzeit noch in klinischen Studien untersucht. In einem Expertenworkshop sprachen Dr. Svjetlana Lovric, Hannover, Dr. Tilman Schmidt, Greifswald, und Prof. Dr. Thorsten Wiech, Hamburg-Eppendorf, über Symptomatik, Diagnostik und den aktuellen Stand der Therapie. Um die Progression der C3G zu verlangsamen sowie Nierenfunktionen und Gewebe zu erhalten, sei es besonders wichtig, die Erkrankung früh zu erkennen. Gegebenenfalls sollte zeitnah ein Zentrum hinzugezogen werden, das mit dieser seltenen und komplexen Erkrankung gut vertraut ist. Springer Medizin Verlag GmbH × Die C3G wurde erstmals im Jahr 2007 beschrieben [1]. Die sehr seltene Krankheit kann bereits im Kindes- und Jugendalter auftreten und beeinträchtigt Menschen aller Altersgruppen [2, 3]. Die Prognose ist äußerst ungünstig, wie Dr. Svjetlana Lovric, Hannover, betonte: „Bei 30–50% der erwachsenen Patienten kommt es innerhalb von zehn Jahren zu einem Nierenversagen“, [4]. Eine Transplantation ist möglich, allerdings tritt die C3G nach Transplantation regelmäßig wieder auf. Innerhalb von zehn Jahren erleide je nach C3G-Subtyp etwa die Hälfte bzw. drei Viertel der Transplantierten ein Transplantatversagen [5]. Von den ersten Symptomen zur Verdachtsdiagnose Die C3G kann verschiedene Ursachen haben. Die weitere Abklärung der Ursache einer C3G kann daher zeit- und kostenintensiv sein, da eine Vielzahl an Differenzialdiagnosen beachtet werden muss. Die klinischen Symptome der C3G sind äußerst divers [3, 6]. Etwa 40% der Betroffenen stellen sich einer US-Kohortenstudie zufolge mit Hämaturie und Proteinurie bei noch erhaltener Nierenfunktion vor (ermittelt über die abgeschätzte glomeruläre Filtrationsrate, eGFR). Etwa ein Drittel präsentiert sich initial mit nephrotischem Syndrom und etwa jede/r Zwölfte zeigt das klinische Bild des rasch progredienten Subtyps C3-Glomerulonephritis (C3GN) [7]. Hinzu kommen Begleitsymptome in unterschiedlicher Ausprägung [3, 8]. Der Blutdruck der meisten Patientinnen und Patienten ist hyperton. „Die klinische Präsentation der Erkrankung ist mitunter heterogen“, so Lovric. Ziel müsse es sein, so früh wie möglich zu diagnostizieren, da es sich um eine Erkrankung mit schlechter Prognose und oft rascher Progredienz handele. Je mehr klinische Studien mit spezifisch wirksamen Therapien durchgeführt würden, umso wichtiger werde diese frühe Diagnose. Werden die Patientinnen und Patienten primär in der hausärztlichen Versorgung vorstellig, sei die Überweisung in eine nephrologische Praxis ein entscheidender erster Schritt auf dem Weg zur Diagnose, betonte Dr. Tilman Schmidt, Greifswald. Grundsätzlich gelte es, insbesondere Jüngere schnell zu überweisen: „Wenn sich junge Leute ohne Harnwegsinfektion in der Hausarztpraxis vorstellen und im Urin Protein nachgewiesen ist, kann das schon reichen, um eine Nephrologin oder einen Nephrologen zu kontaktieren.“ Im Zweifel könne dann immer noch die weniger eilige Harnsteindiagnostik bei der Urologin oder dem Urologen in die Wege geleitet werden. Wenn neben der Proteinurie noch andere GN-verdächtige Symptome wie Hypertonie, Hämaturie oder Ödeme vorliegen, sollte eine Glomerulopathie in Betracht gezogen und auf keinen Fall gewartet werden (Abb. 1). Abb. 1: Möglicher diagnostischer Algorithmus bei Verdacht auf Komplement-3-Glomerulopathie (C3G; modifiziert nach [3, 5, 8–10]) Springer Medizin Verlag GmbH × Mittels Biopsie zur C3G-Diagnose Für die Diagnose einer C3G ist eine Nierenbiopsie erforderlich. Lange Zeit wurden zur Diagnose einer membranoproliferativen Glomerulonephritis (MPGN) in erster Linie die Morphologie, d. h. die Histologie und zusätzlich ein elektronenmikroskopischer Befund, herangezogen. Bei einer internationalen Konsensuskonferenz vor rund zehn Jahren wurde als weiterer zentraler Klassifikationsfaktor die Immunhistochemie eingeführt. Damit lassen sich Ablagerungen von C3, aber auch von Immunglobulinen und Immunkomplexen, direkt nachweisen [11]. Aufbauend auf den Konsensbemühungen stellt sich die Klassifikation der C3G aktuell wie folgt dar: Histologisch tritt die C3G in erster Linie als MPGN in Erscheinung. Es können aber auch andere Histomorphologien vorkommen, etwa die mesangioproliferative GN [11]. Elektronenmikroskopisch zeigen sich häufig subendotheliale und mesangiale Ablagerungen. Die Elektronenmikroskopie ist gemäß einem Konsensus der internationalen KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes)-Gruppe maßgeblich für die Unterscheidung von zwei C3G-Subtypen: der durch intramembranöse Ablagerungen gekennzeichneten Dense-Deposit-Disease (DDD) und der C3GN mit mesangialen und subendothelialen, z.T. auch wenigen subepithelialen Ablagerungen [5]. Gemäß Immunhistochemie bzw. Immunfluoreszenz wird dann von einer C3G gesprochen, wenn C3-Ablagerungen in den Glomeruli gegenüber Immunglobulin- bzw. Immunkomplex-Ablagerungen eindeutig dominant sind [11]. „Um ein abschließendes Bild zu erhalten, müssen Morphologie und Immunhistochemie immer gemeinsam betrachtet werden“, betonte der Nephropathologe Prof. Dr. Thorsten Wiech, Hamburg-Eppendorf. Nur dann ließen sich wichtige Differenzialdiagnosen voneinander abgrenzen. Bei C3G-Patientinnen und -Patienten, die eine Nierenbiopsie erhalten haben, sei das morphologische Bild einer MPGN der Normalfall, betonte Wiech. Die MPGN geht mit vermehrter Lobulierung, Hyperzellularität, subendothelialen Ablagerungen, Doppelkonturen bzw. mehrschichtigen Basalmembranen und Zellinterpositionen einher. Über die Art der Ablagerungen gibt die Immunhistochemie Informationen. Dann ist die klinische Nephrologie gefragt und eine zeit- sowie kostenaufwändige Abarbeitung möglicher Differenzialdiagnosen beginnt. Besonders klinisch relevant ist die Abgrenzung einer C3G von einer postinfektiösen GN und von der mit autoimmunologischen und onkologischen Erkrankungen vergesellschafteten Immunkomplex-GN (Abb. 2). Im Einzelfall ist die Unterscheidung aber anhand der beschriebenen Kriterien nicht möglich, da in einigen Fällen mit klarer Aktivierung des alternativen Komplementwegs immunhistochemisch eine eindeutige Immunkomplex-MPGN vorliegt. Daher kann auch bei einer idiopathischen Immunkomplex-MPGN eine Komplementdiagnostik sinnvoll sein. Abb. 2: Mögliche Ursachen einer membranoproliferativen Morphologie in der Biopsie in Abhängigkeit vom immunhistochemischen Phänotyp (modifiziert nach [10]) Springer Medizin Verlag GmbH × Für das konkrete diagnostische Vorgehen empfahl Schmidt, bei dominantem C3 immunhistochemisch Paraproteine auszuschließen und dann die serologische Komplementanalytik durchführen zu lassen. Weitere wichtige Informationen können die Autoantikörper-Analyse und die genetische Diagnostik auf Mutationen im Komplementsystem liefern. Expertenzentren besser früh einbeziehen In der nephrologischen Praxis wird bei Verdacht auf eine GN die Indikation zur Nierenbiopsie gestellt. Diese ist für die C3G-Diagnose in jedem Fall erforderlich. Doch bedeutet die Nierenbiopsie nicht per se eine korrekte C3G-Diagnose. Auch nach der nephropathologischen Analyse kann es zu längeren Verzögerungen kommen, wenn die Gesamtkonstellation aus klinischem Erscheinungsbild und pathologischem Befund falsch interpretiert wird. Die Klassifikation der MPGN hat sich vor einigen Jahren geändert. Die korrekte Einteilung der Ursache der MPGN ist für die weitere Abklärung und Therapie entscheidend (Abb. 2). Unklarheiten in der Abgrenzung der C3G können zur Therapieverzögerung führen. Auch dass sich eine C3G in einigen (wenigen) Fällen gar nicht morphologisch als MPGN manifestiert, kann zu Schwierigkeiten führen. Schließlich könne sich der Biopsiebefund bei der C3G im Laufe der Zeit verändern, sagte Wiech. Re-Biopsien seien bei C3G-Patientinnen und -Patienten generell nicht selten und mitunter sei dann auch erst die Re-Biopsie diagnostisch wegweisend. Ohne Einbeziehung eines Expertenzentrums geht es in solchen Fällen oft nicht weiter. Sowohl auf Ebene der Pathologie als auch auf klinisch-nephrologischer Ebene sei eine gewisse Erfahrung mit der C3G nötig, um die Diagnose stellen zu können, so Schmidt. Auch Lovric sieht das so: „Vor allem, wenn es nicht zu einem raschen Therapieansprechen kommt, sollten Expertinnen und Experten zeitnah hinzugezogen werden.“ C3G und das Komplementsystem Zentrales pathophysiologisches Merkmal der C3G ist eine Dysregulation des alternativen Aktivierungswegs des Komplementsystems. Im Unterschied zum klassischen und zum Lektin-Signalweg ist er konstitutiv auf niedrigem Niveau aktiv und generiert spezifische C3-Konvertasen, u.a. durch C3b und die Faktoren B und D. Bei C3G kommt es zu einer übermäßig starken Aktivierung bei gleichzeitig unzureichender Regulation. Die Folge ist eine vermehrte Anhäufung von C3 und seinen Abbau- und Komplement-Aktivierungs-Produkten und deren Ablagerungen und Akkumulationen in den Glomeruli. Dies resultiert in Entzündungen und letztlich im Funktionsverlust der Glomeruli [8, 9, 12, 13]. Für die Dysregulation des Komplementsystems bei C3G gibt es unterschiedliche Ursachen. Genetische Mutationen, die sowohl Komplementregulatoren als auch einzelne Komplementfaktoren betreffen können, lassen sich bei 20–25% der C3G-Patientinnen und -Patienten nachweisen [8]. Als weitere Ursache gelten Autoantikörper (bei 50–80% der Betroffenen). Einer der bekanntesten Autoantikörper ist der C3-Nephritis-Faktor, ein Immunglobulin-G-Antikörper, der die C3-Konvertase stabilisiert, jenes Enzym, das C3 aufspaltet und eine Amplifikation des Signals generiert [8]. Bisher keine spezifische Therapie Therapeutische Empfehlungen für C3G-Patientinnen und -Patienten gibt es bisher nur wenige. Ein maßgebliches Dokument sind die Clinical Practice Guidelines für das Management von glomerulären Erkrankungen der internationalen Leitliniengruppe KDIGO, zuletzt aktualisiert im Jahr 2021 [10]. Hier werden der C3GN zwei knappe Empfehlungen gewidmet: Ohne monoklonale Gammopathie sollten Patientinnen und Patienten mit C3G und moderater bis schwerer Erkrankung mit Mycophenolat Mofetil und Glukokortikoiden behandelt werden (off-label). Bei Versagen kann laut Leitlinie eine off-label Therapie mit einem zugelassenen Hemmstoff des Komplementfaktors C5 erwogen werden. Ist beides nicht erfolgreich oder sind diese Therapien aus anderen Gründen nicht möglich, sollten Patientinnen und Patienten möglichst in klinische Studien eingeschlossen werden. Etwas umfassender bezüglich übergreifender Therapiekonzepte ist eine ebenfalls von der KDIGO veröffentlichte Zusammenfassung eines Workshops zum atypischen hämolytisch-urämischen Syndrom und zur C3G aus dem Jahr 2016 [5]. Hierin wird konkret auf C3-Patientinnen und -Patienten eingegangen und zwischen supportiven Basismaßnahmen und weiteren Therapien bei moderater und schwerer Erkrankung unterschieden. Bezüglich der Basismaßnahmen sollte der Blutdruck bei Erwachsenen unter 120/80 mmHg gehalten werden, in erster Linie mit nephroprotektiven Hemmstoffen des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems. Lipide sollten kontrolliert und eine optimale Nährstoffversorgung gewährleistet werden. Bei moderater und schwerer Erkrankung – definiert anhand des Eiweißgehalts im Urin, des Nierenbiopsiebefunds und des Verlaufs der Kreatininwerte – kommen dann weitergehende Therapien in Betracht. Komplementinhibitoren in der Pipeline Insgesamt seien derzeit therapeutische Empfehlungen äußerst vage, so Schmidt. Basierend auf Studien bei chronischer Nierenkrankheit in der letzten Zeit hält er Inhibitoren des Natrium-Glukose-Cotransporters 2 für eine weitere valide, supportive Therapieoption. Andere denkbare Optionen, ebenfalls ohne spezifische Evidenz für C3G, seien Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten und duale Angiotensin-II-Rezeptor-Typ-1-/Endothelinrezeptor-Antagonisten. Derzeit werde eine ganze Reihe von Substanzen in klinischen Studien untersucht, die u. a. spezifisch am alternativen Signalweg ansetzen und damit den Haupttreiber der komplementvermittelten Nierenkrankheit kausal adressieren. „Von Medikamenten, die spezifisch am alternativen Signalweg ansetzen, erwarte ich zukünftig eine besondere therapeutische Dynamik“, so Schmidt. T. Ihle × Tilman Schmidt × Fred Willenbrock × Dr. Svjetlana Lovric C3G-Patienten, die kein rasches Therapieansprechen zeigen, sollten zeitnah einem Experten vorgestellt werden.“ Dr. Tilman Schmidt Von Medikamenten, die spezifisch am alternativen Signalweg ansetzen, erwarte ich zukünftig eine besondere therapeutische Dynamik.“ Prof. Dr. Thorsten Wiech Morphologie und Immunhistochemie müssen immer gemeinsam betrachtet werden.“ Literatur Servais A et al., J Med Genet 2007, 44:193–199 National Organization for Rare Disorders (NORD). C3 Glomerulopathy: Dense Deposit Disease and C3 Glomerulonephritis; https://rarediseases.org/rare-diseases/c3-glomerulopathy-dense-deposit-disease-and-c3-glomerulonephritis/ (letzter Zugriff: 11.04.2024) Niepolski L et al., Biomedicines 2023, 11:1101 Rabasco C et al., Kidney Int 2015, 88:1153–1160 Goodship TH et al., Kidney Int 2017, 91:539–551 Tyagi N et al., Value in Health 2019, 22 (Suppl 3):919 Bomback AS et al., Kidney Int 2018, 93:977–985 Hohenstein B et al., Nephrologe 2015, 10:327–340 Caravaca-Fontán F et al., Nephron 2020, 144:272–280 KDIGO Group, Kidney Int 2021, 100 (4S):1–276 Schmidt T et al., Front Immunol 2022, 13:826513 Pouw RB et al., Semin Immunopathol 2021, 43:757–771 Smith RJH et al., Nat Rev Nephrol 2019, 15:129–143 Impressum „C3-Glomerulopathie (C3G): Status quo und Ausblick zu Klinik, Diagnostik und Therapie der komplementvermittelten Nierenkrankheit“, Springer Medizin Expertenworkshop, 29. November 2023, virtuell Bericht: Philipp Grätzel von Grätz, Berlin Artikel als Beilage in „Die Nephrologie“ 3/2024 Mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH, Nürnberg Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Anne Kathrin Steeb Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF-Download: Seltene glomeruläre Erkrankung - Komplement-3-Glomerulopathie (C3G): rechtzeitig erkennen, besser versorgen

Springer Medizin

Bitte loggen Sie sich ein, um Zugang zu diesem Inhalt zu erhalten