Kopf-Hals-Tumoren mit CPS 1–19: Wahl der Erstlinientherapie patientenindividuell treffen

„Haben Cetuximab-basierte Regime wie TPExa (Cetuximab, Cisplatin, Docetaxel) im Zeitalter der Immunonkologie beim rezidivierten/metastasierten Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Hals-Bereich (r/m HNSCC) noch einen relevanten Stellenwert in der Erstlinie – speziell bei Erkrankten mit einer PD-L1 (programmed cell death-ligand 1)-Expression mit einem CPS (Combined Positive Score) von 1–19 [1, 2]?“ Bei einer Debatte anlässlich des diesjährigen Deutschen Krebskongresses (DKK) trugen zwei Experten Argumente sowohl für den Einsatz von Cetuximab-basierten Regimen als auch von Immuntherapie (IO) vor. Sie stimmten überein, dass eine rationale Therapieentscheidung auf Basis klinischer und patientenindividueller Faktoren getroffen werden sollte. Von Cetuximab-basierten Regimen mit hohen Ansprech- und niedrigen Progressionsraten könnten besonders Erkrankte mit Lokalrezidiv und hohem Remissionsdruck profitieren. Haben Regime wie TPExa oder EXTREME (Cetuximab, Cisplatin, 5-Fluorouracil [5-FU]), in denen der EGFR (epidermal growth factor receptor)-Antikörper Cetuximab eingesetzt wird, ihren Stellenwert als Erstlinienoption verloren? Wie ist dies speziell bei der mit einem Anteil von ca. 45% großen Patientengruppe mit einem CPS 1–19 [3, 4]? Diese Frage diskutierten PD Dr. Konrad Klinghammer, Oberarzt der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, und PD Dr. Philipp Ivanyi, leitender Oberarzt der Onkologie, Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation, Medizinische Hochschule Hannover, Comprehensive Cancer Center, Niedersachsen. Klinghammer übernahm in der Debatte die Rolle des Diskutanten, der sich für die Immuntherapie in der Erstlinie aussprach, während Ivanyi den Gegenpart vertrat und sich für Cetuximab-basierte Regime im Erstliniensetting aussprach. Basis der Debatte waren Daten aus zwei klinischen Studien: der Phase-III-Studie KEYNOTE-048 [4] und der TPExtreme-Studieb [1]. Klinghammer und Ivanyi betonten, auf indirekte Vergleiche von Studiendaten und Subgruppenanalysen mit z.T. abweichenden Patientenpopulationen zurückgreifen zu müssen, da direkte Vergleichsstudien zwischen TPExa und IO nicht existieren würden. HNSCC mit CPS 1–19: Cetuximab-basierte Therapie oder Immuntherapie in der Erstlinie? PD Dr. P. Ivanyi × PD Dr. K. Klinghammer × PD Dr. Philipp Ivanyi, Hannover (links), und PD Dr. Konrad Klinghammer, Berlin (rechts), diskutierten in einer Oxford-Debatte beim DKK 2024 darüber, welche Erstlinientherapie bei Erkrankten mit HNSCC und einer PD-L1-Expression mit CPS 1–19 unter welchen Umständen eingesetzt werden sollte. CPI: gute Verträglichkeit mit Chance auf Langzeitremission Immuntherapien seien besser verträglich als Chemotherapien, führte Klinghammer als erstes Argument für eine Immuntherapie in der Erstlinie bei Tumoren mit CPS 1–19 an. Damit kämen sie dem Wunsch der Betroffenen nach guter Lebensqualität zusätzlich zum längeren Überleben entgegen. Insbesondere eröffne die IO-Monotherapie den Erkrankten die Chance auf eine Langzeitremission. Nach 5 Jahren seien unter IO-Monotherapie noch ca. 14% der Behandelten am Leben, während für TPExa keine Langzeitdaten existieren würden [5]. Eine zusätzliche Chemotherapie zur Immuntherapie bringe hinsichtlich des „Langzeitergebnisses keinen Benefit“, sodass davon auszugehen sei, dass die Langzeitremission durch die Immuntherapie bedingt sei, so Klinghammer. Die Dauer des Ansprechens unter IO-Monotherapie sei mit 23 Monaten erstaunlich lang [3]. Klinghammer betonte zudem, dass die Immuntherapie in der Erstlinie eine gute Basis für eine Sequenztherapie darstelle. So habe eine Cetuximab-basierte Chemotherapie auf Taxana-Basis nach einer vorangegangenen Immuntherapie in einzelnen Studien erstaunlich gute Ergebnisse erbracht – mit Ansprechraten von 30% und einem medianen Gesamtüberleben (OS) ab der Zweitlinie von 10 Monaten [6, 7]. „Das ist spektakulär“, so Klinghammer. „Wenn man so gute Daten nach einer Immuntherapie hat, wieso sollte man dann die Chemotherapie in der Erstlinie einsetzen?“ Er plädierte dafür, in der Sequenz mit einer Immuntherapie zu beginnen und später auf eine Cetuximab-basierte Zweitlinientherapie umzustellen. TPEx: hohe Ansprechrate, geringe Progressionsrate „Remission zählt doch“, mit diesen Worten begann Ivanyi seinen Beitrag zur Debatte. Für Erkrankte mit r/m HNSCC sei neben der Ansprechdauer und der Verlängerung des Überlebens auch das primäre Ansprechen von größter Bedeutung, so Ivanyi. Zum einen hänge die Lebensqualität nicht nur von der Verträglichkeit einer Medikation ab, sondern auch vom Ansprechen auf die Therapie. „Wenn die Erkrankung gut kontrolliert ist, dann ist auch die Lebensqualität gut“, erläuterte Ivanyi. Bezüglich der Ansprechraten zeigten sich deutliche Vorteile unter Cetuximab-basierten Regimen: 57% unter TPExa bzw. 59% unter EXTREME in der TPExtreme-Studieb und 33,6% unter EXTREME in der Studie KEYNOTE-048 im Vergleich zu 14,5% unter IO-Monotherapie bzw. 29,3% unter Immuntherapie plus Chemotherapie [1, 5, 6]. Zum anderen sei die lange Remissionsdauer unter Immuntherapie nur möglich, wenn überhaupt ein Ansprechen erfolge, gab Ivanyi zu bedenken. Ihm zufolge profitieren beispielsweise symptomatische Erkrankte mit Lokalrezidiv und hohem Remissionsdruck weniger von einer Immuntherapie ± Chemotherapie [8]. Weiterhin sei unter Cetuximab-basierten Regimen die primäre Progressionsrate sehr niedrig (8% unter TPExa bzw. 11% unter EXTREME in der TPExtreme-Studieb und 16% unter EXTREME in der Studie KEYNOTE-048), während sie in der unter einer IO-Monotherapie bei 47% und unter Immuntherapie + Chemotherapie bei etwa 20% lag [1, 5, 6]. Ivanyi wies zudem darauf hin, dass die 6-Monats-OS-Raten der KEYNOTE-048-Studie unter einer Immuntherapie ± Chemotherapie bei etwa 70–75% lagen, in der TPExtremeb-Studie unter TPExa oder EXTREME dagegen bei 80% [1, 4, 9]. „Wir haben unter Immuntherapie eine hohe Frühsterblichkeit und verlieren in den ersten Monaten im Vergleich zu TPEx oder EXTREME bereits 10% der Patientinnen und Patienten“, sagte Ivanyi. Auch in puncto Überleben im längeren Zeitverlauf sei das TPEx-Schemaa der TPExtreme-Studieb mit den IO-Regimen vergleichbar [1, 4, 9]. Klinghammers Argument, eine Immuntherapie sei die beste Basis für eine Sequenztherapie, hielt Ivanyi entgegen, dass auch für die umgekehrte Sequenz vielversprechende Daten existieren würden [1]. Speziell TPExa qualifiziere sich als erste Therapie einer sequenziellen Behandlung – Daten aus einer Post-hoc-Analyse zeigten ein medianes OS von 21,9 Monaten und eine 24-Monats-OS-Rate von knapp 47% mit einer Immuntherapie in der Zweitlinie (Tab. 1) [1, 9]. „Das ist ein bärenstarkes Signal, wenngleich hypothesengeneriend“, kommentierte Ivanyi die Daten. Tab. 1 retrospektive Analyse der Studie TPExtremeb: OS ab Randomisierung je nach gewählter Zweitlinientherapie Springer Medizin Verlag GmbH × Auf Basis der KEYNOTE-048-Studie sieht Ivanyi bei der Sicherheit keine relevanten Unterschiede zwischen einer Immuntherapie + Chemotherapie und dem EXTREME-Regime, während sich in der TPExtreme-Studieb das Regime TPExa im Vergleich zum EXTREME-Regime als signifikant verträglicher erwiesen habe (Rate der Nebenwirkungen vom Grad 3 und höher: 81% vs. 93% [p<0,0001] bzw. 36% vs. 52% [p<0,001]) – was sich auch in einer besseren Lebensqualität unter TPExa widerspiegele [1, 4, 9]. Dies sei bedingt durch die im Vergleich zum EXTREME-Regime kürzere Therapiedauer (4 Zyklen vs. 6 Zyklen; in Summe 50% geringere Cisplatin-Dosis) sowie die geringere Toxizität von TPExa [1, 9]. Auch in der Applikation sei der Einsatz von Taxanen einfacher als die 48h-Dauerinfusion von 5-FU. Individuell entscheiden In der abschließenden Diskussion waren sich beide Experten einig, dass HNSCC-Patientinnen und -Patienten mit einem CPS 1–19 bei der Therapiewahl individuell zu behandeln seien. Da relativ wenig prospektive Daten vorliegen würden, müssten auch Erkenntnisse aus Subgruppen- und Post-hoc-Analysen herangezogen werden, um die Erkrankten angemessen beraten zu können. Bei nicht symptomatischer Fernmetastasierung bestehe beispielsweise kein hoher Remissionsdruck, was für den Einsatz einer Immuntherapie spreche, während sich beim symptomatischen Lokalrezidiv mit hohem Remissionsdruck vor allem Cetuximab-basierte Regime (wie TPExa) anbieten würden. Klinghammer und Ivanyi stimmten auch überein, dass bei der Therapiewahl in der Erstlinie immer auch die spätere Zweitlinienbehandlung bedacht werden müsse. Es ständen effektive Zweitlinienoptionen zur Verfügung, unabhängig davon, welche Therapie in der Erstlinie zum Einsatz gekommen sei. a Cetuximab ist indiziert zur Behandlung des r/m HNSCC in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie. b Der primäre Endpunkt Gesamtüberleben wurde nicht erreicht. Literatur Guigay J et al., Lancet Oncol 2021, 22:463–475 Peyrade F et al., Curr Opin Oncol 2021, 33:160–167 Fachinformation Erbitux®, Stand: Mai 2022 Burtness B et al., J Clin Oncol 2022, 40:2321–2332 Tahara M et al., Ann Oncol 2022, 33 (Suppl 7):#659MO Saleh K et al., Eur J Cancer 2019, 121:123–129 Issa M et al., J Clin Oncol 2021, 39 (Suppl):#6038 Supplementary appendix to Burtness B et al., Lancet 2019, 394:1915–1928 Guigay J et al., J Clin Oncol 2019, 37 (Suppl):#6002 Bezeichnung: Erbitux® 5 mg/ml Infusionslösung. Wirkstoff: Cetuximab. Pharmazeutischer Unternehmer: Merck Europe B.V., Gustav Mahlerplein 102, 1082 MA Amsterdam, Niederlande. Vertrieb in Deutschland: Merck Healthcare Germany GmbH, Waldstraße 3, 64331 Weiterstadt. ERBITUX® ist eine Marke de ImClone LLC, verwendet unter Lizenz durch Merck KGaA und ihre verbundenen Unternehmen. Zusammensetzung: 1 ml Infusionslsg. enthält 5 mg Cetuximab. Sonstige Bestandteile: Natriumchlorid, Glycin, Polysorbat 80, Citronensäure-Monohydrat, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Behandlung des metastasierenden, EGFR (epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor) exprimierenden Kolorektalkarzinoms mit Ras-Wildtyp: in Kombination mit einer Irinotecan-basierten Chemotherapie; als Erstlinienbehandlung in Kombination mit FOLFOX; als Monotherapie bei Patienten, bei denen die Therapie mit Oxaliplatin und Irinotecan versagt hat und die Irinotecan nicht vertragen. Behandlung von Patienten mit Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich: in Kombination mit einer Strahlentherapie für eine lokal fortgeschrittene Erkrankung; in Kombination mit einer platin-basierten Chemotherapie für eine rezidivierende und/oder metastasierende Erkrankung. Gegenanzeigen: Bek. schw. Überempfindl.keitsreakt. (Grad 3 oder 4) gegen Cetuximab. Komb. v. Erbitux m. Oxaliplatin-haltiger Chemotherapie b. Pat. m. metast. Kolorektalkarzinom m. Ras-Mutation od. unbekanntem Ras-Mutationsstatus. Gegenanzeigen für gleichzeitig angewandt. Chemother. od. Strahlenther. beachten. Nebenwirkungen nach Häufigkeit (sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich: ≥1/1.000 bis <1/100; selten: ≥1/10.000 bis <1/1.000; sehr selten: <1/10.000, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): Sehr häufig: Hypomagnesiämie, Anstieg der Leberenzymwerte (ASAT, ALAT, AP), Hautreaktionen, leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen, Mukositis, darunter einige schwere Fälle. Mukositis kann zu Epistaxis führen. Häufig: Dehydratation, insbesondere infolge Diarrhö oder Mukositis; Hypokalzämie, Anorexie, die zu Gewichtsverlust führen kann; Kopfschmerzen; Konjunktivitis, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, schwere infusionsbedingte Reaktionen, in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf, Müdigkeit. Gelegentlich: Blepharitis, Keratitis, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, interstitielle Lungenerkr., die tödl. verlaufen kann. Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom/toxisch epidermale Nekrolyse. Häufigkeit nicht bekannt: Aseptische Meningitis, Superinfekt. v. Hautläsionen. Bei Anwendung von Cetuximab in Kombination mit Chemotherapeutika sind auch deren Produktinformationen zu beachten. Warnhinweis: Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Verschreibungspflichtig. Version 02 Impressum „TPEx oder CPI bei CPS 1–19 in der First-line-Therapie des HNSCC“ Debatte, 36. Deutscher Krebskongress, Berlin, 21. Februar 2024 Bericht: Dr. Claudia Schöllmann, Grasbrunn Artikel gedruckt in Die Onkologie, Band 30, Heft 5, Mai 2024 Mit freundlicher Unterstützung der Merck Healthcare Germany GmbH, Weiterstadt Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Katharina Finis Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF-Download: Rezidiviertes/metastasiertes Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Hals-Bereich: Kopf-Hals-Tumoren mit CPS 1–19: Wahl der Erstlinientherapie patientenindividuell treffen

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